ALS: Как „токсичните“ протеини могат да защитят невроните
Понастоящем изследователите са изследвали механизмите на протеин, наречен SOD1, за който е известно, че играе роля в амиотрофичната странична склероза, и са открили някои изненадващи открития.
Учените са открили, че докато малките агрегати на SOD1 могат да задвижат неврологичното заболяване, възможно е по-големите агрегати всъщност да помогнат за защита на невроните.
Водещ автор на изследването, д-р Ченг Жу - от Университета на Северна Каролина в Чапъл Хил (UNC-Chapel Hill) - и колеги наскоро съобщиха резултатите си в Известия на Националната академия на науките.
Амиотрофичната латерална склероза (ALS), известна още като болест на Лу Гериг, е невродегенеративно заболяване, което се оценява, че засяга около 14 000–15 000 души в Съединените щати.
При ALS двигателните неврони - които са нервните клетки, които контролират доброволното движение на мускулите - постепенно ще се влошат. С напредването на болестта симптомите ще се влошават и хората със заболяването в крайна сметка губят способността си да ходят, да говорят и да дишат.
Няма лечение за ALS и по-голямата част от хората със заболяване отминават в резултат на дихателна недостатъчност. Това най-често се случва в рамките на 3-5 години от появата на симптомите.
Точната причина за ALS остава неясна, но изследователите са идентифицирали мутации в гена SOD1 като възможен виновник.
Проучванията показват, че тези мутации водят до производството на токсични SOD1 протеини и че те образуват влакнести агрегати, които могат да унищожат двигателните неврони.
Тримери, фибрили и неврони
Както Zhu и колеги обясняват, има два вида влакнести агрегати, образувани от SOD1 протеини: малки агрегати, които са направени само от няколко SOD1 протеини; и по-големи агрегати или фибрили, които съдържат няколко SOD1 протеина.
В предишно проучване екипът установи, че влакнести агрегати, направени само от три SOD1 протеини - наричани „тримери“ - могат да унищожат клетки, подобни на моторни неврони. Доказателствата за токсичността на по-големите фибрили обаче са оскъдни, като много изследвания не успяват да покажат, че те причиняват вреда на невроните.
Нещо повече, екипът отбелязва, че лекарствата, разработени за изчистване на по-големи влакнести агрегати от моторните неврони, не са показали успех в клиничните изпитвания.
Това поражда въпроса: представляват ли по-големи влакнести инертни материали наистина ли причина за невронална смърт? За да разберат, Жу и колегите му се заеха да сравняват ефектите на тримерите и по-големите фибрили върху невроните - но това не беше без трудностите.
„Едно предизвикателство“, отбелязва Жу, „е, че по-малките структури като тримерите са склонни да съществуват само преходно по пътя към формирането на по-големи структури.“
"Но успяхме да намерим мутация на SOD1," добавя той, "която стабилизира тримерната структура и друга мутация, която насърчава създаването на по-големите фибрили за сметка на по-малки структури."
„И така, успяхме да отделим ефектите от тези два вида протеини.“
По-големите фибрили предпазват, а не унищожават
В своето проучване изследователите оценяват ефектите на мутантните протеини SOD1 върху клетки, имитиращи двигателните неврони, които са унищожени при хора с ALS.
В сравнение с подобни на моторни неврони клетки, които притежават нормални SOD1 протеини, учените установяват, че мутантните SOD1 протеини, които основно образуват тримери, убиват подобни на двигателни неврони клетки.
„Разглеждайки различни мутанти на SOD1, ние забелязахме, че степента на токсичност корелира със степента на образуване на тримери“, казва Жу.
Те обаче откриха, че когато мутантният SOD1 произвежда протеини, образува по-големи фибрили, които потискат тримерите, функционирането на подобни на моторни неврони клетки е сравнимо с клетките с нормален SOD1. Това предполага, че по-големите фибрили защитават невроните, а не ги унищожават.
Според изследователите тези открития показват, че насърчаването на образуването на фибрили в мозъка може да бъде потенциално лечение на ALS, което се предизвиква от мутации в гена SOD1.
И възможните ползи може да не са ограничени до ALS; редица невродегенеративни заболявания - включително болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер - се задвижват от агрегати от фибрилен тип.
„Въпреки че свързаният със SOD1 ALS представлява малка част от всички случаи на ALS, разкриването на произхода на невротоксичността в агрегацията на SOD1 може да хвърли светлина върху основните причини за цял клас невродегенеративни заболявания.“
Старши автор Николай Дохолян, д-р, UNC-Chapel Hill
Сега изследователите планират да разберат повече за това как мутантните протеини SOD1 произвеждат тримери и идентифицират лекарства, които могат да блокират тяхното образуване.
