ALS: Нова техника предотвратява отлагането на токсични протеини в клетките
По-голямата част от хората, които развиват рядкото неврологично заболяване амиотрофична странична склероза, имат една обща черта: токсично натрупване на дефектен протеин TDP-43 в засегнатите нервни клетки.
Данните след смъртта показват, че 97% от хората с амиотрофична латерална склероза (ALS) имат тези токсични протеинови отлагания.
Съществуват също доказателства, че дефектният TDP-43 се среща при 45% от фронтотемпоралната деменция, 60% от болестта на Алцхаймер и 80% от случаите на хронична травматична енцефалопатия.
Сега учените от университета в Питсбърг в Пенсилвания са разработили подход, който може да предотврати образуването на токсични TDP-43 отлагания.
Те пресъздадоха условия, които биха довели до натрупване на TDP-43, последвано от клетъчна смърт в култивирани човешки нервни клетки.
В този момент те забелязаха, че отлаганията се образуват само когато липсват определени молекули, насочени към TDP-43 - а именно, свързващите партньори на протеина с РНК. Добавянето на молекула, която може да имитира действието на липсващите РНК свързващи партньори, обаче предотврати образуването на TDP-43 отлагания в клетките.
Проучването, което сега е публикувано в списанието Неврон, е уникален с това, че се фокусира върху протеините, а не върху гените.
„Вместо това“, обяснява старшият автор на изследването д-р Кристофър Дж. Донели, който е асистент по невробиология, „за насочване към гена, който причинява заболяване при подгрупа пациенти, ние насочваме към протеините, които се натрупват почти всички тях."
„Това никога не е било правено преди“, добавя той.
ALS лежи върху „невродегенеративен спектър“
ALS, прогресивно състояние, причинява смъртта на нервните клетки или невроните, които контролират доброволното движение. Нервните клетки, които умират, включват тези, които позволяват на хората да говорят, да ходят и да дъвчат.
Според Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC), поради непълни записи, не е ясно колко хора в САЩ имат ALS.
Въпреки това, където съществуват доклади, те предполагат, че „почти 16 000 души“ са имали ALS в САЩ през 2014 г. и около 5000 души годишно научават, че имат болестта.
Понастоящем няма лечение за ALS и няма ефективни лечения, които забавят, спират или обръщат напредъка на състоянието. ALS може да се развие на всяка възраст, но най-често се развива при хора на възраст 55–75 години и мъжете са малко по-склонни да го развият от жените.
Повечето хора живеят 2–5 години след началото на симптомите, въпреки че има случаи, в които хората оцеляват по-дълго. Известният физик и космолог Стивън Хокинг например почина 55 години, след като научи, че е развил ALS през 1963 г.
В своето проучване д-р Donnelly и колеги отбелязват, че поради „[s] значително припокриване на клинични, генетични и невропатологични характеристики“, учените предполагат, че ALS и фронтотемпоралната деменция лежат в различни точки на един и същ „спектър на невродегенеративните заболявания . "
Новият подход изследва протеините
Те решиха да изследват протеини вместо гени, тъй като, както обяснява д-р Донъли, „по-голямата част от пациентите с невродегенеративни нарушения нямат специфични мутации“. Времето беше настъпило за изследване на TDP-43, защото благодарение на новите технологии беше възможно да се наблюдават взаимодействията на протеина вътре в клетките. Преди това не беше възможно.
Екипът използва оптогенетиката, която е нова технология, при която учените могат да използват светлинни лъчи, за да побутят молекулите в клетките към определени взаимодействия.
Те създадоха ALS-подобни болестни състояния в чиния и след това наблюдаваха какво се случи, когато бутнаха протеините TDP-43 един към друг.
Учените наблюдават как човешките нервни клетки умират, след като протеините TDP-43 се слепват вътре в тях.
По-нататъшно разследване разкри, че протеините образуват токсични отлагания само в отсъствието на техните РНК свързващи партньори.
Изглежда, че партньорите, свързващи РНК, защитават нервните клетки, като се прикрепят към протеините TDP-43 и им пречат да се слепват.
„Примамка-олигонуклеотиди“, прикрепена към протеини
Вдъхновени от това, което са видели, изследователите са разработили олигонуклеотидна молекула, която специално се насочва и прикрепва към TDP-43 като РНК свързващ партньор.
Подходът работи: Екипът видя как протеините не образуват отлагания в присъствието на въведени олигонуклеотиди и че клетките продължават да живеят. Д-р Донъли казва, че са нарекли молекулите „стръв-олигонуклеотиди“.
Той и неговият екип вярват, че подобни подходи, използващи молекули „болест в чиния“ и „стръв“, могат да работят при други невродегенеративни нарушения, включващи дефектни протеини.
Те включват болестта на Алцхаймер, при която в клетките се натрупват заплитания от тау протеин и при болестта на Паркинсон, при която клетките се запушват с отлагания на a-синуклеинов протеин.
Все още има много работа за превръщане на обещаващите резултати от лабораторията в лечение, което ще работи при хората.
„Ако ловите, се опитвате да използвате стръв, за да уловите рибата. В нашия случай оставяме стръвта там за допълнителния протеин, за да не се слепва. "
Кристофър Дж. Донели, д-р.
