Алцхаймер: Това антитяло може да спре мозъчната травма
Антителата, които могат да премахнат токсичните протеинови плаки в мозъка на мишките, могат да доведат до лечения, които спират мозъчните увреждания, причинени от болестта на Алцхаймер.
Това беше заключението, до което изследователите стигнаха след изследване на антитела, насочени към протеина аполипопротеин Е (APOE) в миши модел на болестта на Алцхаймер.
Едно от антителата, което те тестваха наполовина нива на токсични плаки в мозъка на мишките.
Изследователите също така предполагат, че тъй като антителата са насочени само към протеина APOE в плаките, а не към самите плаки, те вероятно ще предизвикат само малка имунна реакция.
Голям имунен отговор обаче може да възпали мозъка.
Изследователите съобщават за своите открития в статия, която ще бъде публикувана в Списание за клинични изследвания.
Болестта на Алцхаймер унищожава мозъчните клетки
Болестта на Алцхаймер убива невроните или мозъчните клетки и постепенно ерозира способността ни да помним, да мислим, да водим разговор, да вземаме решения и да се грижим за себе си.
Това е основният тип деменция и шестата причина за смърт в Съединените щати, където има 5,7 милиона души, живеещи с болестта.
С напредване на възрастта на населението на САЩ тежестта от болестта на Алцхаймер и други деменции ще нарасне от 277 милиарда на 1,1 трилиона между 2018 и 2050 година.
Докато е известно, че промените в мозъчната тъкан се появяват преди появата на поведенческите симптоми на болестта на Алцхаймер, не е ясно какво причинява заболяването и в момента няма лечение или лечение, което ефективно да го забави.
С напредването на болестта тя нарушава метаболизма, възстановяването и комуникацията в и между мозъчните клетки, което ги кара постепенно да спрат да работят и да умрат.
Токсични протеинови плаки
От изследването на мозъчната тъкан от хора, които са имали болестта на Алцхаймер, когато са умрели, изследователите са научили много за молекулярните и биологичните промени, които настъпват с напредването на болестта.
Една отличителна черта на болестта на Алцхаймер са отлаганията или плаките на протеини, които се натрупват извън мозъчните клетки и нарушават тяхната функция.
Основният компонент на плаките са фрагменти от естествен амилоиден предшественик протеин, един от които - наречен бета-амилоид 42 - се счита за особено токсичен за мозъчните клетки.
„Много хора“, обяснява старшият автор на изследването Дейвид Холцман, който е професор и ръководител на Катедрата по неврология в Медицинското училище във Вашингтон в Сейнт Луис, Мисури, „натрупват амилоид в продължение на много години и мозъкът просто може“ не се отървете от него. "
Проф. Холцман и екипът му искат да намерят начин да изчистят плаките от мозъка, за предпочитане преди да имат шанс да нанесат вредата, която нарушава мозъчната функция.
Насочване към протеина APOE
Носенето на вариант на гена APOE е един от най-силните рискови фактори за развитие на болестта на Алцхаймер.
Носенето на вариант, който повишава риска от заболяване, не е същото като наследяването на болестта. Някои хора могат да имат по-високорисковия вариант на гена и никога да не развият болестта.
Генът APOE инструктира клетките как да направят протеина APOE, който след това се комбинира с липиди, за да произведе липопротеини, които помагат за пренасянето на холестерол и други мазнини в кръвта. Това е важно за запазване здравето на кръвоносните съдове и предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания.
Носенето на e4 версията на APOE обаче увеличава риска от развитие на болестта на Алцхаймер. Въпреки че не е ясно как това е свързано с причината за заболяването, учените са открили, че това е свързано с наличието на повече амилоидни плаки в мозъка. Амилоидните плаки също съдържат малки количества от протеина APOE.
В предишна работа проф. Холцман и колеги показаха как ДНК-базирана молекула, известна като „антисенс олигонуклеотид“ - която пречи на производството на протеина APOE - намалява наполовина мозъчното увреждане при миши модел на болестта на Алцхаймер.
Въпреки това, макар че намаляването на щетите, причинени от плаките, е значително постижение, още по-добро би било напълно да се отървете от тях. Ето защо екипът се зае с новото проучване.
Насочване на протеина APOE с антитела
Когато изследвали как антителата могат да помогнат, изследователите открили, че има група от тях, която се свързва с протеина APOE. Това е действие, което призовава патрулиращи имунни клетки да изхвърлят антитялото и прикрепения протеин.
Това ги накара да се замислят дали призоваването на имунни клетки за пренасяне на антитела, свързани с протеина APOE в плаките, може също да ги накара да отнесат токсичния амилоиден протеин.
Те решиха да тестват идеята при мишки, които носеха човешки ген APOE и бяха генетично конструирани да развиват токсични амилоидни плаки.
Изследователите разработиха група антитела, които могат да разпознават и да се свързват с човешкия протеин APOE.
Те поставяха мишките в различни групи и им даваха седмични инжекции. Всяка група получава различно антитяло, като една група получава плацебо. Това продължи 6 седмици, след което изследователите изследваха мозъка на мишките.
Резултатите демонстрират, че нивата на плаките са намалени наполовина в групата мишки, които са получили антитяло, наречено HAE-4.
Изследователите също така откриха, че антитялото засяга само протеина APOE в мозъка; това не повлиява нивата в кръвта. Това беше важен - макар и донякъде загадъчен - резултат, като се има предвид важната роля, която протеинът APOE има в кръвоносния транспорт на мазнините и холестерола.
Потенциал за намалени странични ефекти
Когато разследват допълнително, изследователите установяват, че структурата на протеина APOE в мозъчните плаки е различна от тази на протеина APOE в кръвта.
„Антитялото HAE-4 разпознава само формата, която е прикрепена към плаките в мозъка“, обяснява проф. Холцман.
Вече са в ход опити с антитела, които биха могли да изчистят плаките. Изследователите обаче посочват, че много от тях са антитела, които се свързват с повечето молекули в токсичните отлагания. Следователно те могат да предизвикат значителна имунна реакция, която възпалява мозъка.
Проф. Холцман казва, че тяхната надежда е, че като използват антитела, които се свързват само с протеина APOE в мозъка, те все още могат да успеят да премахнат плаките, но поради „по-малкото имунно активиране [...] може да не видим нежеланата страна ефекти. "
Сега той и колегите му започват по-нататъшни изследвания, за да открият антитела, които имат същия ефект, както те са виждали при мишките и са безопасни за употреба при хора.
"Като премахнем плаките, ако започнем достатъчно рано, може да успеем да спрем промените в мозъка, които водят до забрава, объркване и когнитивен спад."
Проф. Дейвид Холцман
Някои от авторите са заявили интереси в патент, подаден съвместно с Denali Therapeutics, който е помогнал за разработването на антителата и е финансирал частично проучването. Проф. Холцман също консултира за компанията, както прави за няколко други биотехнологични компании.
