Пробив: Изследователите поправят гена на Алцхаймер
Новаторски изследвания за първи път показват как най-известният генетичен рисков фактор за болестта на Алцхаймер причинява признаци в човешките мозъчни клетки. Също така учените успяха да коригират гена и да изтрият вредните му ефекти.
Сложната роля на гена на аполипопротеин (APOE) в развитието на Алцхаймер е проучена задълбочено.
Например, изследователите знаят, че наличието на едно копие на генния вариант APOE4 повишава риска от Алцхаймер с два до три пъти.
И наличието на две копия на този генетичен вариант излага хората на 12 пъти по-висок риск.
Обикновено ролята на APOE е да предоставя инструкции за създаване на протеина със същото име.
В комбинация с мазнини, APOE създава липопротеини, които помагат за транспортирането и регулирането на нивата на холестерола в кръвта ни.
Е4 версията на гена обаче изглежда особено увреждаща мозъка, като няколко проучвания показват, че този генетичен вариант увеличава риска от токсичен амилоид бета и натрупване на тау.
Но защо е така? Какво прави варианта E4 на този ген толкова по-вреден от другите варианти?
Изследователи от Институтите Гладстоун в Сан Франциско, Калифорния, искаха да разберат. Констатациите им току-що са публикувани в списанието Природна медицина.
APOE4 е изследван за първи път в човешки клетки
По-конкретно, изследователите искаха да открият и разберат фината, но съществена разлика между вариантите E3 и E4, която прави гена APOE4 толкова опустошителен.
Дали е случаят, учудиха се изследователите, вариантът E4, който кара APOE3 да загуби някои от функциите си? Или случаят е, че повече APOE4 има токсични ефекти?
Водещият изследовател д-р Ядонг Хуанг - професор по неврология и патология в Калифорнийския университет, Сан Франциско - обяснява важността на този въпрос.
„Фундаментално важно е - казва той - да се обърнем към този въпрос, защото той променя начина, по който третирате проблема. Ако вредата е причинена поради загуба на функция на протеин, бихте искали да увеличите нивата на протеин, за да допълвате тези функции. "
„Но ако натрупването на протеин води до токсична функция, вие искате да намалите производството на протеин, за да блокирате неговия вреден ефект.“
За да разберат, изследователите моделират болестта в човешките клетки, като за първи път изследват ефекта на APOE4 върху човешките мозъчни клетки. Д-р Хуанг обяснява защо промяната на модела на болестта сама по себе си е била огромна стъпка за изследванията на Алцхаймер.
„Много лекарства - обяснява той - работят прекрасно в модел на мишка, но досега всички те са се провалили в клинични изпитвания. Един проблем в областта е колко лошо тези модели мишки наистина имитират човешки заболявания. "
За мишки и хора: Проучването открива разлики
Прилагайки технология на стволови клетки върху кожни клетки от хора с Алцхаймер, които са имали две копия на гена APOE4, д-р Хуанг и неговият екип създават неврони.
Изследователите също така създават мозъчни клетки, използвайки кожни клетки от хора, които не са страдали от Алцхаймер и са имали две копия на гена APOE3.
Учените установиха, че в човешките мозъчни клетки протеинът APOE4 има „патогенна конформация“ - което означава, че има ненормална форма, която му пречи да функционира правилно, което води до редица болестотворни проблеми.
А именно, „APOE4-експресиращите неврони са имали по-високи нива на тау фосфорилиране“, пишат авторите, което „не е свързано с повишеното им производство на амилоид-бета пептиди и [...] те показват GABAergic дегенерация на неврони.“
Важното е, че те също така откриха, че „APOE4 увеличава производството на [амилоид-бета] при човешки, но не и при миши, неврони.“
„Има важна видова разлика в ефекта на APOE4 върху амилоид бета“, обяснява авторът на първото изследване Chengzhong Wang.
„Повишеното производство на амилоид бета не се наблюдава в мишките неврони и потенциално би могло да обясни някои от несъответствията между мишки и хора по отношение на ефикасността на лекарствата. Това ще бъде много важна информация за бъдещото разработване на лекарства. "
Chengzhong Wang
Коригиране на дефектния ген
След това д-р Хуанг и екипът искаха да видят дали причината на заболяването е загубата на APOE3 или натрупването на APOE4.
И така, те сравняват невроните, които не произвеждат нито Е3, нито Е4 варианта на протеина, с клетки, които имат добавен APOE4 към тях.
Първият продължи да се държи нормално, докато добавянето на APOE4 доведе до патологии, подобни на Алцхаймер. Това потвърди факта, че именно наличието на APOE4 причинява заболяването.
Като последна стъпка д-р Хуанг и неговият екип потърсиха начини за отстраняване на дефектния ген.За тази цел те прилагат предварително разработен APOE4 „структурен коректор“.
Така нареченият коректор на структурата е показан в предишни изследвания, водени от същия д-р Хуанг, за промяна на структурата на APOE4, така че да изглежда и да се държи по-скоро като обидната APOE3.
Прилагането на това съединение върху човешки APOE4 неврони коригира дефектите, като по този начин елиминира признаците на заболяването, възстановява нормалната клетъчна функция и помага на клетките да живеят по-дълго.
Изследователите заключават:
„Лечението на APOE4-експресиращи неврони с коректор на структурата на малка молекула подобрява вредните ефекти, като по този начин показва, че коригирането на патогенната конформация на APOE4 е жизнеспособен терапевтичен подход за свързаните с APOE4 [болестта на Алцхаймер].“
