Рак: Защо тестването за наркотици трябва да се подобри
Изследователите продължават да разработват нови лекарства за борба с рака и докато някои наистина са ефективни, други никога не изпълняват обещанието си. Ново проучване сега обяснява защо много лекарства срещу рак може да не работят по начина, по който техните разработчици смятат, че го правят. Но в рамките на проблема се крие и решението.
Ракът засяга милиони хора по света и в някои случаи не реагира на формите на терапия, които лекарите обикновено предписват.
Поради тази причина изследователите продължават да търсят все по-ефективни лекарства, които могат да спрат рака. Понякога тези нови терапевтични средства отговарят на очакванията на разработчиците им, докато в други случаи те не отговарят на изискванията.
Тъй като търсенето на подобрени противоракови лекарства продължава, ново проучване разкрива, че много от новите лекарства, които действат, често са насочени към различни механизми от тези, за които учените са ги предназначили.
Това може също да обясни защо много нови лекарства не работят.
Констатацията идва от екип от учени от лабораторията Cold Spring Harbor в Ню Йорк, които първоначално са се заели да проучат различен проблем. Д-р Джейсън Шелцер и екипът първоначално искаха да идентифицират гените, които имат връзки с ниски нива на оцеляване сред хората, лекувани с рак.
Но тази работа ги накара да открият нещо, което не са очаквали: че MELK, протеин, който преди е бил свързан с растежа на рака, не влияе върху прогресията на тумора.
Тъй като раковите тумори съдържат високи нива на MELK, изследователите смятаха, че раковите клетки използват този протеин за пролиферация. Те смятаха, че като спрат производството на MELK, това също ще забави растежа на тумора.
Шелцер и колеги обаче установяват, че това не е вярно. Когато използваха специализирана технология за редактиране на гени (CRISPR), за да „изключат“ гените, кодиращи производството на MELK, се оказа, че това не засяга раковите клетки, които продължават да се увеличават както преди.
Ако терапевтична цел, за която изследователите вярват, че има толкова много обещания, не работи по начина, който учените са очаквали, може ли това да е вярно и за други терапевтични цели? „Намерението ми беше да разследвам дали MELK е отклонение“, отбелязва Шелцер.
Фалшиви предпоставки за нови лекарства?
В настоящото проучване - чиито резултати се появяват в списанието Наука Транслационна медицина - Шелцер и колеги проучиха дали описаният „механизъм на действие“ на 10 нови лекарства точно представя как действат лекарствата.
Изследователите са тествали всичките 10 лекарства в клинични проучвания с помощта на приблизително 1000 доброволци, всички от които са получили диагноза рак.
„Идеята за много от тези лекарства е, че те блокират функцията на определен протеин в раковите клетки“, обяснява Шелцер.
„И това, което показахме, е, че повечето от тези лекарства не действат, като блокират функцията на протеина, за който се съобщава, че блокира. Така че това имам предвид, когато говоря за механизъм на действие “, продължава Шелцер.
Изследователят също така предполага, че „в известен смисъл това е история на технологията от това поколение.“ Изследователите обясняват, че преди технологията за редактиране на гени да се превърне в по-широко средство за спиране на производството на протеини, учените са използвали техника, която им позволява да действат върху РНК интерференцията.
Това е биологичен процес, чрез който молекулите на РНК помагат за регулиране на производството на специфични протеини. Изследователите обаче обясняват, че този метод може да бъде по-малко надежден от използването на технологията CRISPR. Освен това може да спре производството на протеини, различни от първоначално предвидените.
Така екипът продължи да тества точността на механизма на действие на лекарствата, използвайки CRISPR. В експеримент те се фокусираха върху изпитвано лекарство, което има за цел да инхибира производството на протеин, наречен „PBK“.
Резултатът? „Оказва се, че това взаимодействие с PBK няма нищо общо с това как всъщност убива раковите клетки“, казва Шелцер.
Намиране на истинския механизъм на действие
Следващата стъпка беше да се установи какъв е действителният механизъм на действие на лекарството. За да направят това, изследователите взеха някои ракови клетки и ги изложиха на предполагаемото лекарство, насочено към PBK, във високи концентрации. След това те позволиха на клетките да се адаптират и да развият резистентност към това лекарство.
„Раковите заболявания са силно геномно нестабилни. Поради тази присъща нестабилност, всяка ракова клетка в ястието е различна от тази до нея. Ракова клетка, която на случаен принцип придобие генетична промяна, която блокира ефективността на лекарството, ще успее там, където останалите бъдат убити “, обяснява Шелцер.
„Можем да се възползваме от това. Като идентифицираме тази генетична промяна, можем [също] да идентифицираме как наркотикът убива рака “, продължава той.
Изследователите установили, че раковите клетки, които са използвали, са развили своята устойчивост към лекарството чрез еволюция на мутация в ген, който произвежда друг протеин: CDK11.
Мутациите означават, че лекарството не може да попречи на производството на протеин. Това предполага, че вместо PBK, CDK11 може да бъде истинската цел на изпитваното лекарство.
„Много лекарства, които се тестват трагично при пациенти с рак на човека, в крайна сметка не помагат на пациенти с рак“, отбелязва Шелцер. Той добавя, че ако учените променят начина, по който провеждат предклинични тестове, те могат да получат по-точно разбиране за това как действат лекарствата и на кого най-вероятно ще помогнат.
„Ако този вид доказателства бяха рутинно събрани преди лекарствата да влязат в клинични изпитвания, може би ще успеем да свършим по-добра работа, като назначаваме пациентите на терапии, които най-вероятно ще осигурят някаква полза. С тези знания вярвам, че можем по-добре да изпълним обещанието за прецизна медицина. "
Джейсън Шелцер, д-р
