Как унищожаването на туморен промотор може да доведе до нови лечения на рак
Учените са разбили клетъчен механизъм, който задвижва образуването на тумори при повечето видове рак. Това откритие може да доведе до така необходимите нови терапии за рак, включително трудно лечимия тройно-отрицателен рак на гърдата.
Откритието се отнася до молекулярната активност на туморния супресорен протеин p53. Този протеин се намира в ядрото на клетката и предпазва клетъчната ДНК от стрес. Поради тази причина то е придобило прякора „пазител на генома“.
Въпреки това, мутиралите форми на p53, които са често срещани при рак, се държат по различен начин от обикновения p53. Вместо да защитят клетката, те могат да поемат онкогенни или насърчаващи тумора свойства и да станат активни двигатели на рака.
Предишни проучвания вече са показали, че р53 мутациите са по-стабилни от немутантните си аналози и могат да се натрупват, докато не ги засенчат в ядрото. Механизмът зад стабилността на р53 мутациите обаче остава неясен.
Сега изследователи от Училището по медицина и обществено здраве към Университета на Уисконсин-Мадисън са избрали стабилизиращия механизъм и предполагат, че той предлага обещаваща цел за нови лечения на рак. Констатациите им са публикувани в списанието Nature Cell Biology.
В стабилизиращия процес участват две молекули: ензимът PIPK1-алфа и неговият „липиден пратеник“ PIP2. Изглежда, че те регулират функцията на p53.
„Въпреки че p53 е един от най-често мутиралите гени при рака“, казва съ-водещият изследовател и автор на изследването Винсент Л. Кринс, който е професор по медицина, „все още нямаме лекарства, които да са насочени конкретно към p53.“
‘Пазител на генома’
Протеинът p53 защитава генома по няколко начина. Вътре в ядрото той се свързва с ДНК. Когато ултравиолетовата светлина, радиацията, химикалите или други агенти нанасят щети на ДНК, р53 решава дали да отстрани повредата или да инструктира клетката да се самоунищожи.
Ако решението е да се възстанови ДНК, р53 задейства други гени, за да стартира този процес. Ако ДНК е непоправима, p53 спира клетката да се дели и изпраща сигнал за започване на апоптоза, което е вид програмирана клетъчна смърт.
По този начин немутантният p53 предотвратява деленето и потенциалното прерастване на клетки с увредена ДНК в ракови тумори.
Въпреки това, много мутантни форми на p53 включват промяна в единичен градивен блок или аминокиселина в протеиновата молекула, което му пречи да спре репликацията на клетки с увредена ДНК.
Използвайки набор от клетъчни култури, екипът зад новото проучване откри, че ензимът PIPK1-алфа се свързва с p53, за да създаде PIP2, когато клетките се стресират поради увреждане на ДНК или друга причина.
PIP2 също се свързва силно с p53 и кара протеина да се свързва с „малки протеини от топлинен шок“. Именно тази връзка с протеините на топлинен шок стабилизира мутантния р53 и му позволява да насърчава рака.
„Малките протеини на топлинен шок наистина са добри в стабилизирането на протеини“, обяснява проф. Кринс.
„В нашия случай тяхното свързване с мутант p53 вероятно улеснява действията му за насърчаване на рака, нещо, което ние активно изследваме“, добавя той.
Насочване към p53 за борба с рака
Учените бяха изненадани да открият PIPK1-алфа и PIP2 в ядрото на клетките, тъй като тези две молекули обикновено се срещат само в клетъчните стени.
Те също така установиха, че нарушаването на PIP2 пътя предотвратява натрупването на мутант p53, като ефективно го спира да насърчава развитието на тумора.
Екипът предполага, че премахването на мутант p53 може да бъде мощен начин за борба с рака, в който той е ключовият двигател.
Това може да бъде обещаващ начин за откриване на лекарства за лечение на тройно отрицателен рак на гърдата, агресивен тип, който по своята същност има малко други двигатели за насочване на лекарства.
Изследователите вече търсят съединения, които блокират PIPK1-алфа и биха могли да станат кандидат-лекарства за лечение на тумори с мутант p53.
„Нашето откритие на този нов молекулярен комплекс сочи към няколко различни начина за насочване на p53 за унищожаване, включително блокиране [PIPK1-alpha] или други молекули, които се свързват с p53.“
Проф. Винсент Л. Кринс
