„Естественият инсектицид“ убива напреднали клетки от рак на простатата
Един от отличителните белези на напредналия рак на простатата е дефектният ген на супресор на тумора PTEN. След скрининг на съединенията за ефекта им върху клетки, в които липсва PTEN, учените откриха, че естественият инсектицид, наречен дегелин, може да убие такива клетки, като наруши енергийното им снабдяване.
Дегуелинът принадлежи към клас лекарства, известни като митохондриални инхибитори. Лекарствата блокират действието на митохондриите.
Митохондриите са малките отделения вътре в клетките, които превръщат глюкозата в клетката в молекули на аденозин трифосфат (АТФ), които служат като единици енергия за подхранване на различните начини на работа на клетката.
Учени от лабораторията Cold Spring Harbor в Ню Йорк установиха, че третирането на клетки, в които липсва PTEN, с някои видове митохондриални инхибитори кара клетките да използват глюкоза от заобикалящата ги среда за производство на АТФ и след това да я транспортират в своите митохондрии, за да ги запазят.
Сякаш клетките без PTEN, обяснява ръководителят на изследването Лойд Тротман, професор в лабораторията Cold Spring Harbor, са принудени да „консумират огромни количества глюкоза“, за да помогнат на своите митохондрии да оцелеят. Правят това дотам, че да им свърши горивото и да умрат.
Изследователите описват работата си - която включва използването на генетичен миши модел на метастатичен рак на простатата, разработен от групата на проф. Тротман - в статия, публикувана сега в списанието Клетъчни отчети.
Те предполагат, че техните открития показват, че при правилната доза някои митохондриални инхибитори като дегуелин - и друг, който те идентифицират като ротенон - могат да убият раковите клетки на простатата, без да навредят на здравите клетки.
Те обаче също така отбелязват, че времето и условията трябва да бъдат точно подходящи - например, лекарството не би действало, ако нивата на глюкоза са високи.
„Надеждата е“, обяснява проф. Тротман, „че внимателно навременното приложение на тези лекарства може да генерира много по-добър прозорец за селективно убиване.“
Рак на простатата и туморни супресори
След рак на кожата ракът на простатата е най-често срещаният рак при мъжете в САЩ, където през 2017 г. около 161 360 души са открили, че имат заболяването.
В по-голямата част от случаите ракът на простатата се диагностицира преди заболяването да започне да се разпространява. Докато ракът е в това локализирано състояние, той е много по-лесен за лечение и 5-годишният процент на оцеляване е близо 100 процента.
Въпреки това, след като ракът е станал метастатичен - т.е. той се е разпространил и е създал нови тумори в други части на тялото - лечението е много по-трудно.
За мъжете, диагностицирани с метастатичен или напреднал рак на простатата, средната 5-годишна преживяемост е 29 процента.
В своето изследване авторите отбелязват, че „отличителен белег на напреднал рак на простатата“ е, че два гена за потискане на тумора - PTEN и p53 - не работят правилно, защото са мутирали.
Когато туморните супресорни гени работят правилно, те „забавят клетъчното делене“, възстановяват счупената ДНК и предизвикват програмирана клетъчна смърт.
Дефектните туморни супресорни гени, от друга страна, не успяват да изпълнят тези функции и пораждат дефектни клетки, които могат да растат неконтролируемо и да причинят рак.
Дегелин спря прогресията на рака
Проф. Тротман и колеги предполагат, че от 3-те милиона мъже в САЩ, които имат рак на простатата, „около 100 000 имат рак с комутация на [PTEN и p53]“.
Това ги „подтикна” да търсят лекарства, които биха могли да действат специално срещу рака на простатата, които носят мутирали PTEN и p53.
Тъй като обаче „няколко проучвания“ показват, че загубата само на p53 не води до рак на простатата, те решават да се съсредоточат върху PTEN.
Изследователите започнаха изследването, като проведоха поредица от експерименти, използващи клетки със и без PTEN.
Те открили, че дегуелинът има способността да убива и двата типа клетки, но дозата, необходима за убиване на клетки с PTEN (нормалният клетъчен модел), е 500 пъти по-висока от дозата, необходима за убиване на клетки без PTEN (моделът на раковите клетки).
Те също така откриха, че лекарството има много по-силен ефект върху клетките без PTEN, тъй като техните митохондрии консумират АТФ „вместо да го произвеждат“.
„Това е точно обратното - казва проф. Тротман - на това, което трябва да правят митохондриите. Митохондриите трябва да генерират АТФ за останалата част от клетката. "
И накрая, когато след това тестваха дегелина в техния миши модел на „летален” метастатичен рак на простатата, изследователите установиха, че той спира развитието на рака.
Лекарството изисква ниски нива на глюкоза
Изследователите предполагат, че „уязвимостта“, която техните открития са установили в клетки с дефицит на PTEN, може да проправи пътя за „силно селективно насочване на нелечим“ рак на простатата, използвайки митохондриални инхибитори.
Метформинът, широко предписваното лекарство за диабет, също е инхибитор на митохондриите и вече се тества в клинични изпитвания като противораково лечение.
Авторите отбелязват, че в случай на рак на простатата, лечението с метформин изглежда намалява смъртността от заболявания, но не и честотата.
„Това предполага“, добавят те, „че метформинът може преференциално да е насочен към агресивен [рак на простатата]“ и в момента има опити, които се опитват да открият това. Те предлагат новите им открития „да допринесат за тези усилия“.
Те обаче отбелязват, че тяхното проучване също така предполага, че едно от условията, необходими на митохондриалните инхибитори да имат „максимална селективна сила на убиване“, е „изчерпване на запасите от глюкоза в туморните клетки“.
Това би посочило необходимостта от сценарий на лечение, който е противоположен на диабета, при който метформин се приема непосредствено след хранене, когато нивата на кръвната захар са високи.
Авторите заключават:
"Нашите резултати вместо това предполагат, че може да се постигне по-голяма селективност, ако се дават лекарства, когато нивата на кръвната захар са ниски."
