Разграждането на транспорта в мозъчните клетки може да доведе до болестта на Алцхаймер, Паркинсон
След проучване на процеса при мишки и мухи, учените предполагат, че неспособността за транспортиране на молекулярните машини, които разграждат протеините в клетките, може да лежи в основата на невродегенеративни заболявания като Алцхаймер и Паркинсон.
Способността да се разделят белтъците, които са повредени, с неправилна форма или излишък от изискванията, е решаваща функция в живите клетки. Този процес се случва на определени места в клетката.
Някои от тези места могат да бъдат на повече от 1 метър от клетъчното тяло в невроните или нервните клетки, тъй като те лежат по протежение на аксоните си, които са дълги тънки влакна, които ги свързват с други неврони.
Клетките използват сложни молекулярни машини, наречени протеазоми, за да разграждат протеините в техните специфични места на активност.
Един от отличителните белези на невродегенеративното заболяване е натрупването на протеини, които не са успели да се разградят.
Примерите включват натрупване на бета-амилоид при болестта на Алцхаймер и алфа-синуклеин при болестта на Паркинсон.
С натрупването на неразградени протеини те се придържат един към друг и други вещества, запушвайки мозъчните клетки и нарушавайки тяхната функция. В крайна сметка клетките спират да работят и умират.
Неизправност при транспортиране
Новото изследване, проведено от учени от университета Рокфелер в Ню Йорк, Ню Йорк, подкрепя идеята, че невъзможността за транспортиране на протеазоми може да е причина за натрупването на протеини, което се случва при невродегенеративни заболявания.
Изследователите съобщават за своите констатации в две скорошни статии - една през Развиваща клетка а другата в PNAS.
„Това е първото проучване, което открива механизъм, чрез който протеазомите се преместват в нервни окончания, за да си свършат работата“, казва проф. Херман Стелер, който е старши автор и на двете изследвания.
"Когато този механизъм се наруши," добавя той, "има тежки последици за функцията и дългосрочното оцеляване на нервните клетки."
В първото проучване той и колегите му изследват протеазоми при плодни мухи и мишки. Там те откриха, че протеиновият протеазомен инхибитор 31 (PI31) е от съществено значение за транспортирането на протеазомите в аксоните на невроните.
Изглежда, че PI31 помага на протеазомите да се свържат с молекулярните двигатели, които ги превозват, и също така насърчава движението на двигателите. Без PI31, протеазомният транспорт спира.
Генната манипулация хвърля повече светлина
Във второто проучване изследователите изследват PI31 по-задълбочено, като манипулират неговия ген.
Те проектираха мишки с безшумни PI31 гени в два вида мозъчни клетки, които имат дълги аксони.
При изключен ген тези клетки не могат да произвеждат протеин PI31 и да транспортират протеазоми.
Учените са видели как това е довело до натрупване на анормални протеини в краищата на дългите аксони или „дисталните върхове на невроните“.
Те също така видяха, че невроните с липсващ PI31 изглеждат странно.
„Структурните дефекти“ са особено забележими при клоновете на аксоните и в синапсите, които образуват връзките между невроните.
„Забележително е, че тези структурни промени с напредването на възрастта стават все по-тежки“, отбелязва проф. Стелер.
Той обяснява, че когато са наблюдавали мишките с тези дефекти, това им напомняло за „тежките поведенчески и анатомични дефекти, които наблюдаваме при някои човешки неврогенеративни заболявания“.
Потенциал за нови лечения
Изследователите вярват, че техните открития ще допринесат за нарастващите знания за ролята на PI31 при невродегенеративни заболявания.
Например, има тежък тип Паркинсон, който удря по-рано в живота от други видове поради мутация в ПАРК15 ген.
Учените са предложили това, защото ПАРК15 взаимодейства с PI31, нарушаването му може да попречи на протеазомната активност.
Изследователите вече проучват как да използват PI31 и молекули, с които той взаимодейства като лекарствени цели.
Те се надяват, че това може да доведе до лечения, които се намесват в началото на болестния процес, тъй като PI31 е активен по време на ранното формиране на нервните клетки.
Друг път, който те преследват, е как да накарат спряния протеазомен транспорт да се движи отново.
Въпреки че новото изследване се фокусира върху механизмите на натрупване на протеини, проф. Стелер не вярва, че това е основна причина, а по-скоро симптом на нещо по-голямо, което се случва.
„Нашата работа предполага, че тя наистина започва с локален дефект в протеазомите, което води до неуспех в разграждането на протеини, които са от решаващо значение за нервната функция.“
Проф. Херман Стелер
