Защо някои видове рак на гърдата стават устойчиви на лечение?
Повечето видове рак на гърдата са положителни за естрогенните рецептори, което означава, че сигналите, получени от естроген, хормон, насърчават растежа на туморите. За да се спре разпространението на тези видове рак, обикновено се предписват естрогенни инхибитори. Но какво се случва, когато туморите развият резистентност към лечение?
Проучванията показват, че „приблизително 70 процента“ от всички видове рак на гърдата са положителни за естрогенните рецептори (ER-положителни).
Тези видове рак обикновено се лекуват с лекарства - като тамоксифен и фулвестрант - които или понижават нивата на хормона, или инхибират естрогенните рецептори, за да предотвратят разпространението на туморите. Това е известно като ендокринна терапия.
Обаче около една трета от хората, лекувани с тези лекарства, развиват резистентност към тях, което се отразява негативно на шансовете им за оцеляване. Механизмите, които са в основата на резистентността на туморите към терапия, не са добре разбрани и в момента представляват голямо предизвикателство.
Наскоро обаче специалистите от института за рака Dana-Farber в Бостън, Масачузетс, постигнаха значителен напредък в разкриването на това, което точно се случва в телата на хора, при които ендокринната терапия не работи.
Д-р Майлс Браун - директор на Центъра за функционална ракова епигенетика в Института - и колегите му изследваха как някои генни мутации правят раковите клетки по-устойчиви, улесняващи метастазирането. Техните открития, надяват се учените, в крайна сметка могат да доведат до по-ефективни подходи за пациенти, които не реагират добре на традиционните лечения.
Резултатите от изследването на екипа бяха публикувани в списанието Ракова клетка.
Мутациите, които възпрепятстват лечението
В предишно проучване д-р Rinath Jeselsohn - който също е ръководил новото изследване - и бившият екип видяха, че мутациите на естрогенния рецепторен ген на раковите клетки до голяма степен са отговорни за устойчивостта на рака към лечение.
По този повод учените наблюдават тези мутации в метастатичните тумори на жени, които са получавали ендокринна терапия и не са реагирали на нея.
Следвайки това откритие, д-р Jeselsohn и нейните колеги анализираха тези мутации, използвайки лабораторни модели на ER-позитивен рак на гърдата, отбелязвайки, че те подкрепят устойчивостта на рака към лекарствата тамоксифен и фулвестрант.
Новото проучване разкри допълнителни механизми, за които изследователите не са били запознати по-рано.
Освен че позволяват на туморите да се адаптират към лишаването от естроген, генетичните мутации също са отговорни за активирането на гени, които ще позволят на раковите тумори да се разпространят още повече.
Такива мутации - които позволяват на гените да придобият изненадващи и нови функции - се наричат неоморфни мутации.
Следователно ефектът от генетичните мутации е двоен, което позволява на раковия тумор да предприеме две отделни „линии на атака“ едновременно.
„Въпреки че медикаментозните терапии подбират тумори, които могат да растат без естроген,“ обяснява д-р Браун, „мутациите също така дават метастатично предимство на тумора.“
Комбинирана терапия за резистентни ракови заболявания
След като отбелязаха ефектите от мутациите върху туморите на рака на гърдата, д-р Браун и колегите му се обърнаха към съвременните инструменти за редактиране на гени - а именно CRISPR-Cas9 - за да определят точно кои гени са в основата на промените, свързани с естрогенните рецептори.
Това разкри, че по-специално един ген, наречен CDK7, може да се окаже добре цел за нови лечения на рак. Този ген обикновено кодира ензима циклин-зависима киназа 7.
Д-р Браун и екипът се интересуват особено от потенциала на този ген като цел, тъй като съществуващите изследвания вече са намерили начини за блокиране на експресията на CDK7.
Натанаел Грей, също от института за рак на Дана-Фарбер, експериментира с инхибитор на CDK7 преди няколко години. Този експериментален инхибитор се нарича THZ1 и той показва потенциал като помощно средство за лекарството фулвестрант.
Комбинацията от фулвестрант и THZ1 е ефективна както при клетъчни култури на ER-позитивен рак на гърдата, така и при животински модели на заболяването, забавяйки значително растежа на тумора.
Д-р Браун и колегите му вярват, че като съчетаят две и две, така или иначе, чрез комбинираните открития на всички тези проучвания, ръководени от института за рак на Дана-Фарбер, специалистите може да успеят да измислят ефективно лечение на ER-позитивния рак на гърдата които не реагират само на ендокринната терапия.
„Тези резултати подкрепят потенциала на тази комбинация като терапевтична стратегия за преодоляване на ендокринната резистентност, причинена от ER мутантите“, предполагат изследователите.
В момента д-р Jeselsohn и нейните колеги се опитват да разработят подходящи CDK7 инхибитори и „се надяват да тестват тези лекарства и да разработят клинично изпитване за пациенти с ER-позитивен метастатичен рак на гърдата“.
