Паркинсон: Може ли тази „липсваща връзка“ да е причина?
Сега учените са установили дефектен клетъчен процес, който може да е общ за различните форми на Паркинсон, и те предлагат механизъм, чрез който той може да доведе до болестта.
Този процес включва група липиди или мастни молекули, наречени керамиди, които се намират в клетъчните мембрани и играят важна роля в тяхната функция и структура.
Статия, която сега е публикувана в списанието Клетъчен метаболизъм описва как екипът - в Медицинския колеж Baylor в Хюстън, Тексас - е направил неочакваното откритие в модел на плодова муха на дефектно генно състояние със симптоми, подобни на Паркинсон.
Предишни проучвания са идентифицирали гени и клетъчни дефекти, свързани с болестта на Паркинсон и други мозъчни нарушения с подобни симптоми. Изследователите предполагат, че керамидите са „липсващото звено“, отколкото ги свързва.
„Многобройни гени“, твърди старшият автор на изследването Хюго Дж. Белен, професор по молекулярна и човешка генетика и неврология в Медицинския колеж в Бейлор, „са свързани с болестта на Паркинсон или подобни на Паркинсон болести; въпреки това все още има малко разбиране за това как тези гени причиняват тези състояния. "
Болест на Паркинсон и Паркинсонизъм
Болестта на Паркинсон засяга движението и с времето ще се влоши. Типичните му симптоми включват треперене, скованост на мускулите и бавност. Може да има и немоторни симптоми, като нарушаване на съня, депресия, тревожност и умора.
По света има около 10 милиона души с Паркинсон, като около 1 милион живеят в Съединените щати.
Докато болестта най-често се проявява след 50-годишна възраст, има форма, наречена Паркинсон с ранно начало, която се развива при по-млади хора.
Болестта се развива поради разрушаването на нервните клетки или невроните в част от мозъка, която контролира движението. Клетките произвеждат химикал, наречен допамин, който пренася съобщения между мозъка и останалата част от тялото, които са важни за контролиране на движението.
Паркинсонизмът е общ термин за състояния, които произвеждат симптоми, подобни на тези на Паркинсон, особено бавност на движението или брадикинезия, което е „определящата характеристика“. Болестта на Паркинсон е най-честата причина за паркинсонизъм.
Модел на плодова муха на паркинсонизма
Проучването започна с изследване на човешкия ген PLA2GA6. Известно е, че мутациите на гена причиняват паркинсонизъм и други нарушения, включващи загуба на мозъчна тъкан.
Предишни проучвания показват, че генът съдържа инструкции за производството на ензим, наречен фосфолипаза. Ензимът действа върху фосфолипидите, група мазнини, за които е известно, че са важни компоненти на нервната система, но освен това не се знае много за тях.
Да се изследват ефектите на PLA2GA6 в клетките изследователите са използвали модел на плодова муха на паркинсонизма, който се прави чрез заглушаване iPLA2-VIA, което е еквивалентът на мухата на човешкия ген.
Мухите, които са лишени от гена, са живели с една трета по-дълго от нормалните мухи и техните клетки показват подобни характеристики като човешките клетки PLA2G6 мутации.
Изследователите също потвърдиха, в съответствие с предишни проучвания, че младите мутантни мухи са здрави, но постепенно развиват невродегенерация с напредването на възрастта.
Недостатъци на нервната система
Те също така откриха, че липсата на гена има два други ефекта върху мухите: отне им повече време, за да се възстановят от физически въздействия, и те също така показват прогресивни проблеми със зрителния отговор. И двата ефекта предполагат дефицити на нервната система.
Когато изследвали невроните в очите на мутантните мухи с електронни микроскопи, учените установили, че техните мембрани съдържат необичайни „включвания“ или бучки, които не присъстват в нормалните мухи.
Те също така откриха няколко други аномалии, включително деформирани митохондрии и необичайно големи лизозоми. Митохондриите са отделения вътре в клетките, които правят енергия за клетката. Аномалии в митохондриите често се откриват при болестта на Паркинсон.
Лизозомите са друг тип отделение в клетките, които действат като центрове за рециклиране на износени клетъчни материали, включително мембрани.
Когато разглеждаме тези резултати заедно, те посочват „че iPLA2-VIA генът е важен за поддържане на правилната мембранна структура и форма “, отбелязва проф. Bellen.
Изследователите предполагат, че тъй като iPLA2-VIA ген предоставя инструкции за създаване на ензима, който действа върху фосфолипидите, те биха открили проблеми с фосфолипидите в мухите без гена. Това би обяснило резултатите.
Ролята на керамидите
За тяхна изненада обаче изследователите не откриха това, което очакваха. Фосфолипидите в мутиралите мухи се държаха нормално.
И така, те насочиха вниманието си към други липиди и това беше, когато забелязаха необичайно високи нива на керамиди във файловете, в които липсваше iPLA2-VIA ген.
След това те дадоха някои от мутиралите мухи лекарства, които блокират производството на керамид. Екипът установи, че в сравнение с нелекуваните мутантни мухи, третираните мутантни мухи имат не само по-ниски нива на керамиди в клетките си, но също така показват намалени симптоми на невродегенерация и няколко други дефицита на нервната система. Клетките им също са имали по-малко аномалии в лизозомите си.
По-нататъшно разследване разкрива, че проблемът се крие във възстановяването и рециклирането на липиди в керамидите. Друг клетъчен компонент, наречен ретромер, намира и извлича липидите, преди те да влязат в лизозомите за рециклиране и да ги изпрати до мембраните. Ако липидите не се извличат, те в крайна сметка се рециклират, за да се получи повече керамид.
Ако ретромерът не работи правилно, нивата на керамидите ще се увеличат, причинявайки скованост на клетъчните мембрани. Това създава порочен цикъл, който допълнително деактивира ретромера, причинявайки по-нататъшно повишаване на нивата на церамид. В крайна сметка това причинява невродегенерация.
Други връзки и алфа-синуклеин
В друга част от изследването екипът потвърди, че мутиралите мухи имат по-ниски нива на ретромерни протеини, наречени VPS35 и VPS26. При нормални мухи те се свързват с протеин iPLA2-VIA и спомагат за стабилизиране на функцията на ретромера.
По-нататъшни тестове показват, че подобряването на функцията на ретромера води до намаляване на дефектите, наблюдавани при мутантните плодови мухи, при които липсва iPLA2-VIA ген. „Интересно е, отбелязва проф. Белен, мутации в Vps35 ген също причиняват болестта на Паркинсон. "
Изследователите повториха откритията с помощта на лабораторно отгледани мозъчни клетки на животни. Те също така откриха, че високите нива на протеин, често срещан в мозъка при болестта на Паркинсон, наречен алфа-синуклеин, също причинява дисфункция на ретромерите, големи лизозоми и повишава нивата на церамидите.
Изследователите предполагат, че техните открития разкриват нова връзка между преди това несвързани характеристики на болестта на Паркинсон.
„Смятаме, че нашата работа е важна, защото насочва към потенциален механизъм, водещ до паркинсонизъм и може би болест на Паркинсон.“
Проф. Юго Дж. Беллен
