Какво прави агресивния рак на мозъка „безсмъртен“?
Ново проучване разкри какво прави клетките на глиобластома толкова устойчиви и трудни за унищожаване. Констатацията може да доведе до по-ефективно, целенасочено лечение в бъдеще, твърдят изследователите.
Учени от Калифорнийския университет в Сан Франциско наскоро проучиха защо един много агресивен и често устойчив на лечение тип мозъчен рак, наречен глиобластом, е „безсмъртен“.
Те обясняват, че всичко започва с мутация в ТЕРТ промоутъри, които влияят кога ТЕРТ ген се активира.
ТЕРТ е един от гените, които кодират теломеразния комплекс.
Активността на теломеразата, специализиран протеин, е важна, когато става въпрос за регулиране на дължината на теломерите. Това са структури, които „затварят“ краищата на хромозомите или молекулите, намиращи се в ядрата на повечето клетки, които носят генетична информация.
Ролята на Telomeres е да спре разплитането на ДНК материал, съдържащ се в хромозомите. Въпреки това, всеки път, когато клетката се раздели, теломерите ще стават все по-кратки и по-къси, докато вече не са функционални. Това определя и края на живота на клетката.
Теломеразата действа, като удължава теломерите, като по този начин осигурява продължаване на живота на клетката. И все пак обикновено теломеразата е активна в много малко клетки; обикновено стволовите клетки на човешките ембриони, като по този начин им позволява да продължат да растат и да се развиват в утробата.
Учените обясняват, че клетките на много видове рак са в състояние да имитират механизма на стволовите клетки благодарение на мутации в ТЕРТ ген, който им позволява да продължат да живеят за неопределен период от време.
Те също така добавят, че скорошни проучвания показват, че над 50 вида рак могат да получат достъп до „безсмъртието“, не чрез мутации на ТЕРТ ген, но чрез мутации на ТЕРТ промотори - и глиобластомът е един от тях.
Сложен механизъм за оцеляване
В новото им проучване - констатациите от което сега се появяват в списанието Ракова клетка - изследователите наблюдават това ТЕРТ промоторните мутации в глиобластома зависят от съществуването на специфичен компонент на GABP протеина, вид протеин, който играе ключова роля за функционирането на клетките.
Работейки с клетки, получени от човешки глиобластом, старши автор на изследването Джоузеф Костело и неговият екип идентифицират една особеност: протеинът GABP, който активира мутиралия ТЕРТ промоторите при рак на мозъка разполага с подединица, наречена GABP-ß1L.
Костело и колегите му установяват, че ако премахнат GABP-ß1L от туморни клетки с помощта на усъвършенствани техники за редактиране на гени и ги трансплантират в мишки, това значително забавя растежа на тумора. В същото време, когато GABP-ß1L беше отстранен от здрави клетки при гризачи, това не изглежда да повлияе на нормалното им функциониране.
„Тези открития“, обяснява Костело, „предполагат, че субединицата ß1L е обещаваща нова лекарствена цел за агресивен глиобластом и потенциално много други видове рак с ТЕРТ промоторни мутации. "
Учените също така отбелязват, че мутациите, наблюдавани в ТЕРТ промотор в глиобластом позволяват на GABP да се свърже с промотора и следователно да го активира. Те обаче добавят, че нищо подобно никога не се случва в здравите клетки. „Това беше наистина интригуващо за нас“, казва Костело и добавя:
„Не можете да създадете лекарство, което да се насочи към самия промотор, но ако успеем да идентифицираме как GABP се свързва с мутиралия промотор при тези ракови заболявания, може да имаме забележително мощна нова лекарствена цел.“
В бъдеще екипът има за цел да разработи тип лекарство, което ще може да премахне GABP-ß1L по подобен начин като редактирането на гени, така че да забави прогресията на нормално агресивните тумори.
„На теория това, което имаме сега, е терапевтична цел, която не е ТЕРТ себе си, но ключ към ТЕРТ превключвател, който не е от съществено значение за нормалните клетки. Сега трябва да проектираме терапевтична молекула, която да прави същото “, отбелязва Костело.
В момента той и колегите му провеждат изследвания, преследващи тази терапевтична цел, в лабораториите на компания, основана от старши учен. За това те си партнират с GlaxoSmithKline, фармацевтична компания.
