Стратегията за оцеляване на раковите клетки е победена с нов подход
Някои видове рак водят борба срещу редовното лечение като химиотерапия или лъчетерапия поради техните различни „стратегии” за оцеляване. Но чрез манипулиране на клетъчните процеси учените сега са намерили начин да заобиколят един от механизмите за самосъхранение на рака.
Автофагията - термин, означаващ „самопоглъщащ се“ на гръцки - обикновено е начинът на клетките да останат подредени и функционални.
Това се дължи на факта, че когато се задейства автофагия, клетките разграждат елементите, които вече не са полезни, и „рециклират” материала за повторна употреба.
Доказано е, че този процес има сложни последици за раковите клетки; понякога помага за унищожаването им, но в други случаи им помага да процъфтяват.
Един от начините, по който раковите клетки използват автофагия „в техен собствен интерес” е да избегнат апоптозата или клетъчната смърт.
Апоптозата и автофагията разчитат на подобни механизми за разграждане на клетъчния материал, който вече не е полезен. Но докато апоптозата отнема това разглобяване докрай, като в крайна сметка причинява смъртта на клетката, при автофагия смъртта се отлага чрез рециклиране на част от клетъчния материал.
В много случаи изследователите са открили, че химиотерапията и лъчетерапията могат да увеличат присъствието на автофагия в раковите клетки, което всъщност им позволява да влязат в режим „прекъсване“, който им помага да избегнат клетъчната смърт и да възстановят своята дейност по-късно.
Докато изследователите са изследвали значението на инхибиторите на автофагията за насърчаване на апоптозата, основните механизми, които позволяват клетъчната смърт да настъпи, когато този процес на рециклиране е инхибиран, остават неясни.
Сега изследователите от Раковия център на Университета в Колорадо в Аврора са започнали да разкриват някои от тези механизми, което също им е позволило да разработят нова стратегия за заобикаляне на автофагията на туморните клетки и да предизвикат смъртта им по-ефективно.
Резултатите от изследването, водено от Андрю Торбърн, вече са публикувани в списанието Развиваща клетка.
Автофагия като „спряна анимация“
В новото проучване изследователите обясняват, че засега мистериозната връзка между автофагията и апоптозата е транскрипционният фактор FOXO3a, който е протеин, който носи със себе си „инструкции“ за това какво трябва да се извършва на клетъчно ниво.
„Проблемът - казва Торбърн - е следният: много противоракови лечения тласкат раковите клетки до ръба на смъртта. Но клетките използват автофагия, за да влязат в някаква суспендирана анимация, като спират, но не умират. "
„Не искаме раковите клетки да спират; искаме да умрат. Ние показваме, че FOXO3a може да направи разликата между тези два резултата. "
Андрю Торбърн
Оказва се, че FOXO3a играе ключова роля в клетъчната хомеостаза, свързана с автофагията - тоест помага да се регулира този процес. Интересното е, че автофагията също помага да се регулират нивата на този транскрипционен фактор.
С други думи, когато присъствието на автофагия се увеличи, нивата на FOXO3a намаляват, а когато аутофагията се регулира надолу, се произвежда повече FOXO3a, като по този начин се ускорява процесът на клетъчно рециклиране. Това означава, че автофагията остава на постоянни нива, понякога въпреки действието на химиотерапевтичните лекарства.
Предишни изследвания, проведени в лабораторията на Торбърн, разкриха, че друг протеин - известен като PUMA - е ключов за „казването“ на клетките кога да се самоунищожат. Сега, Thorburn и екипът също са установили, че FOXO3a може да увеличи експресията на гена, който движи производството на PUMA.
Накратко, когато автофогията е инхибирана, се произвежда повече FOXO3a и когато това се случи, повишените нива на FOXO3a помагат да се увеличи присъствието на автофагия в раковите клетки отново. Но в същото време транскрипционният фактор увеличава присъствието на PUMA, който води до клетъчна смърт.
Механизмът предполага комбинирана терапия
След тези открития учените се интересуваха дали могат да използват тези механизми, за да направят раковите клетки по-уязвими към апоптоза. Тяхната стратегия включва използването на инхибитори на автофагия заедно с лекарството, потискащо тумора, наречено Nutlin.
Докато е известно, че лекарството спира растежа на раковите клетки, то не е било свързано с предизвикване на клетъчна смърт. И така, изследователите искаха да научат дали, като го сдвоят с инхибитори на автофагия, апоптозата ще бъде подтикната по-ефективно.
Причината, поради която Thorburn и колегите му решават да тестват двете терапии в съгласие, е, че както инхибирането на автофагия, така и Nutlin увеличават производството на PUMA, въпреки че го правят чрез независими канали: FOXO3a и транскрипционен фактор, известен като p53, съответно.
„Това, което искахме да видим“, казва първият автор Брент Фицвалтер, „е дали тези две неща заедно - Nutlin заедно с инхибирането на автофагията - ще увеличат PUMA след точката на инхибиране на растежа и в действителна клетъчна смърт“.
След анализ на поредица от тестове, проведени върху клетъчни култури и миши модели на ракови тумори, изследователите бяха доволни да видят, че тази стратегия е работила така, както се надяваха.
„Резултатът беше, че превърнахме лекарство, което може да забави растежа на тумора, но не може да убие раковите клетки в такова, което сега убива клетките.“
Андрю Торбърн
Тези констатации, добавят изследователите, биха могли да осигурят основата за бъдещи клинични изпитвания, изпробващи това комбинирано лечение, за да потвърдят ефекта му.
