Рак: Намерена е нова цел за резистентни към лекарства тумори
Рапамицинът и лекарствата, които действат като него, имат ограничен ефект срещу много видове рак, тъй като техните тумори са устойчиви на тях. Сега откриването на механизъм за клетъчен растеж може да доведе до нови лекарства, които преодоляват тази резистентност при някои видове рак.
Механизмът включва неизвестен досега протеинов комплекс, наречен бозайник-мишена на рапамицин комплекс 3 (mTORC3).
Учени от Детската болница за научни изследвания St. Jude в Мемфис, Тенеси, случайно се натъкнаха на нея, когато правеха експеримент.
Тяхното проучване е предмет на статия, която сега е публикувана в списанието Научен напредък.
„Този нов комплекс,“ обяснява старшият автор на изследването Джерард С. Гросвелд, който е председател на генетичния отдел в болницата, „не е бил на ничий радар, въпреки че mTOR комплексите са изследвани през последните 25 години.“
Той и неговият екип описват откритието като „промяна на парадигмата“ в нашето разбиране за важен механизъм за клетъчен растеж и заявяват, че предлага „нова цел за разработване на противоракови лекарства“.
Регулатор на клетъчния растеж
Ензимът бозайник (или механистична) цел на рапамицин (mTOR) играе ключова роля в контрола на ключови клетъчни процеси; той регулира растежа и го поддържа в състояние на равновесие.
Ненормалното активиране на mTOR се появява като фактор за „нарастващ брой“ заболявания; както и рак, те включват невродегенерация, диабет тип 2 и затлъстяване.
При рак необичайното активиране на mTOR насърчава растежа на тумора. Рапамицин, както и лекарства, които действат като него - известни като рапалози - са предназначени да спрат това, като блокират mTOR.
Повечето рапалози обаче имат ограничен ефект при рак, тъй като туморните клетки са устойчиви на тях.
Учените вече разкриха, че mTOR упражнява широкото си влияние в рамките на два големи протеинови комплекса: mTORC1 и mTORC2.
Grosveld и неговият екип обаче наскоро се натъкнаха на доказателства, които предполагат, че може да има трети mTOR протеинов комплекс и че протеинът на транскрипционен фактор, наречен ETV7, го е сглобил.
Експериментът, който предполага това, разкри също, че свръхактивният ETV7 е свързан със свръхактивен mTOR.
ETV7 сглобява mTORC3
Чрез търсене в няколко източника на данни за геномния рак, изследователите разкриха, че ETV7 е необичайно свръхекспресиран в голяма част от случаите при няколко вида рак.
Екипът установи свръхекспресия на ETV7, например при остра миелоидна левкемия, остра лимфобластна левкемия, „педиатрични солидни тумори“, вид детски мозъчен тумор, наречен медулобластом, и рак на черния дроб.
След това те проведоха тестове за клетъчна култура и установиха, че ETV7 причинява mTOR да стане свръхактивен и че това ускорява растежа на клетките.
Учените обаче бяха озадачени от факта, че ETV7 изглежда не прави това като част от протеиновите комплекси mTORC1 или mTORC2.
В крайна сметка, след друг набор от експерименти, те откриха, че ETV7 организира сглобяването на отделен mTOR протеинов комплекс, на който те присвоиха името mTORC3.
Премахване на резистентност към рапамицин
Тези експерименти потвърдиха, че нито mTORC1, нито mTORC2 съдържат ETV7 и показаха, че mTORC3 е напълно устойчив на рапамицин.
След това учените демонстрираха, че изтриването на ETV7 в туморни клетки, които са устойчиви на рапамицин, ги прави уязвими към лекарството.
Последният набор от тестове върху мишки, генетично конструирани за развитие на тумори в мускулите им, показа, че производството на mTORC3 прави туморите по-агресивни и ускорява растежа им.
Сега изследователите планират да намерят лекарства, които блокират mTORC3, като насочват към ETV7. Те предполагат, че комбинирането на такова лекарство с тези, насочени към mTORC1 и mTORC2, може да направи много видове рак уязвими за рапалози, които иначе са устойчиви на тях.
„Разработихме солидни данни за съществуването на mTORC3 и сега се стремим да изолираме и идентифицираме компонентите на комплекса.“
Джерард С. Гросвелд
