Това лекарство не успя да лекува рак, но може да подобри деменцията
Деменцията - общ термин за различни невродегенеративни състояния, включващи загуба на паметта и други форми на когнитивно увреждане - е трудна за лечение, тъй като причините й остават неизвестни. Изследователите обаче отбелязват усилен напредък.
Д-р Кенет Косик, професор по неврология в Хариман в Калифорнийския университет, Санта Барбара, наскоро ръководи екип от експерти, които се фокусираха върху използването на известно лекарство за лечение на токсичното натрупване на протеин, наречен "тау" в мозъка. .
Обикновено тау протеините играят роля в стабилизирането на микротубулите. Това са елементи на аксони, "стъблата", които свързват невроните (мозъчните клетки) заедно и им позволяват да комуникират.
Човек би могъл да „мисли за [тау протеините] като за връзките на железопътните коловози, които държат микротубулните коловози заедно“, обяснява д-р Косик.
Въпреки това, може би в резултат на мутация, тау протеините понякога се объркват, което означава, че те стават лепкави и слабо разтворими, „запушвайки“ връзките между мозъчните клетки.
Тези промени са в съответствие с развитието на форма на деменция, наречена „фронтотемпорална деменция“, която засяга темпоралните и фронталните дялове на мозъка, което води до нарушена емоционална експресия, поведение и способности за вземане на решения.
„Пациентите първоначално не показват много, ако има такива, проблеми с паметта при това състояние. Те са склонни да показват повече психиатрични проблеми, често с импулсивни личности, при които показват неподходящо поведение “, отбелязва д-р Косик.
Нов път за терапия с деменция
В настоящото проучване екипът на д-р Косик събра проби от кожни клетки от лица, които са имали мутирали форми на тау. След това в лабораторията учените преобразуваха тези взети проби клетки в стволови клетки и след това в неврони, за да могат да проследят какви видове генетични мутации могат да повлияят на тау.
Констатациите, които изследователите съобщават в списанието Наука Транслационна медицина, показва, че три гена са представили дисрегулации при тау мутации.
От тези три гена обаче екипът се фокусира върху един - RASD2 - който задвижва активността на молекулите, произвеждащи енергия, наречени GTPases.
„Хората вече бяха говорили за този ген като за възможно заболяване на Хънтингтън, което е друго невродегенеративно заболяване“, обяснява д-р Косик и добавя, че RASD2 и друг подобен ген, наречен RAS привлякоха много внимание от изследователите, защото изглежда, че реагират на наркотици.
„Има лекарства или потенциални лекарства или малки молекули, които могат да повлияят на нивата на този ген“, отбелязва д-р Косик.
Докато учи RASD2, изследователите са заинтригувани от GTPase, наречена RHES, която този ген кодира. Въпреки това, докато активността на RHES като протеин е обичайният фокус на проучванията, екипът се интересува от други аспекти на тази GTPase.
„Това, върху което се фокусирахме, беше фактът, че този протеин и всички членове на неговото семейство са прикрепени към клетъчната мембрана по много интересен начин“, казва д-р Косик.
RHES, обяснява той, се прикрепя към вътрешността на клетъчните мембрани чрез въглеродна верига, известна като „фарнезилова група“. Учените наричат процеса на привързване като „фарнезилация“.
Работа със съществуващо лекарство
„Има ензим, наречен фарнезил трансфераза, който приема този протеин, RHES, и го прикрепя към мембраната и ние решихме да се съсредоточим върху тази реакция“, казва д-р Косик, признавайки, че „[i] t беше малко скок към вървете в посоката. "
Предишни изследвания на фарнезил трансфераза са се фокусирали върху нарушаването на фарнезилирането, предполагайки, че това действие може да помогне за лечение на ракови тумори. Всъщност, „Оказва се, че лекарствата от тази категория, наречени инхибитори на фарнезилтрансферазата, са тествани при хора“, посочва д-р Косик.
Той отбелязва, че тези лекарства са „безопасни“, въпреки че „не са действали при рак“. Може ли инхибиторите на фарнезилтрансферазата да действат като лечение на деменция? Това е, което изследователите от UC Санта Барбара се стремят да определят.
Те тестваха лекарство, което се провали като лечение на рак - Lonafarnib - в миши модели на деменция и този опит беше обещаващ. Мишките, които представиха нестабилно поведение на 10 седмици, се държаха нормално на 20 седмици.
Когато сканирали мозъка на гризачите, учените установили, че лекарството е спряло възпалението и увреждането на тъканите в мозъка. Той също така беше значително намалил броя на заплитанията тау - тези лепкави натрупвания всъщност бяха почти изчезнали в хипокампуса, областта на мозъка, която играе най-важната роля за изземването на паметта.
„Наркотикът е много интересен. Изглежда, че има селективен ефект само върху формите на тау, които са предразположени към образуване на неврофибриларни заплитания “, отбелязва д-р Косик.
Обещаващо, но в момента забранено
За да гарантират, че Lonafarnib е действал, като е атакувал фарнезилиран RHES, изследователите са разгледали друг набор от миши модели на деменция, в които са активирали ген, който блокира производството на RHES.
В този случай поведението на мишките се подобри по същия начин, както при лечението с Lonafarnib, което доказва, че действието на лекарството върху фарнезилиран RHES е отговорно за неговите ползи.
„Това ни кара да започнем да мислим, че макар лекарството да е общ инхибитор на фарнезил трансфераза, един от начините, по които действително действа, е чрез специално насочване към фарнезилирането на RHES. И за щастие, другите инхибитори на фарнезил, които също прави, не са токсични. "
Д-р Кенет Косик
Сега учените от UC Santa Barbara се интересуват от това да направят своите изследвания към следващата стъпка и търсят организирането на първите клинични изпитвания с доброволци.
Първата стъпка оттук, обяснява екипът, би била да се гарантира, че лекарството може да проникне в човешкия мозък и да достигне целта си: фарнезилиран RHES в невроните.
Въпреки това, изследователите вече са изправени пред голяма пречка, тъй като производителите на Lonafarnib в момента тестват лекарството за друго показание, а именно като лечение на генетично заболяване, наречено прогерия.
По този начин Lonafarnib е извън границите, докато не се получат резултатите от това проучване и лекарството получи одобрението си. „Това е голямо предизвикателство“, признава д-р Косик.
