Експерименталното лекарство може да лекува „нелечими“ ракови заболявания
Много ракови заболявания са трудни за лечение, тъй като споделят дефектна клетъчна сигнализация, която е много трудна за насочване. Може ли едно ново експериментално лекарство на ръба на човешките изпитания да бъде така необходимият пробив?
Клетъчният сигнален път се нарича RAS / MAPK и влияе на много клетъчни функции, включително растеж, делене и смърт. Около половината от всички случаи на рак - в редица различни тъкани - имат дефекти по този път.
Сега изследователи от Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF) и Revolution Medicines в Редууд Сити, Калифорния, са идентифицирали нов подход за насочване на пътя RAS / MAPK, който също се нарича път MAPK / ERK.
В изследване, което сега е публикувано в списанието Nature Cell Biology, те описват как експериментално лекарство ефективно „отделя“ пътя от сигналите за растеж, пристигащи в клетката.
Съединението, което те наричат RMC-4550, значително забавя прогресията на рака в лабораторните клетъчни линии на рак на панкреаса, белия дроб, кожата и дебелото черво, както и в човешки белодробни тумори, отгледани в мишки.
„RAS / MAPK“, казва старши автор на изследването д-р Тревър Г. Бивона, клиничен онколог с UCSF Health, „е един от най-важните пътища за сигнализиране за рак, но досега повечето опити за разработване на насочени лекарства срещу този път са приключили в провал. "
Всъщност търсенето на лекарства, насочени по пътя, се оказа толкова предизвикателно, че някои учени го оприличиха на търсенето на „Свещения Граал“ за лечение на рак, отбелязва той.
Сигнализация за рак и клетки
Ракът възниква, когато клетките растат необичайно и образуват маса, известна като тумор. Туморът може да остане там, където е започнал - т.е. да остане „in situ“ - или може да стане инвазивен и да прерасне в съседни органи и тъкани.
Клетките също могат да се откъснат от първичния тумор, да мигрират през кръвоносните и лимфните съдове и да установят вторични тумори в други части на тялото. Този процес се нарича метастази. Клетките на метастатичните тумори носят отличителните белези на първичния тумор.
Тъй като туморите растат, те нарушават здравите тъкани и органи и в крайна сметка застрашават способността им да поддържат живота.
Промените в гените и факторите, които влияят на тяхното поведение, задвижват сложния процес на рак. Някои промени се „преобразуват в сигнални пътища“, които влияят върху растежа, деленето, подвижността и съдбата на клетките.
RAS / MAPK е такъв път и той започва с сигнал "нагоре", който пристига извън клетката. Когато свързаният протеин на клетъчната повърхност или рецептор открие сигнала, той ще задейства вътрешен клетъчен протеин, наречен RAS.
След това RAS активира поредица от молекулни реакции, които предизвикват други протеини, включително RAF, MEK и MAPK.
Пътят представлява каскада от молекулярни събития, които контролират няколко генетични процеса „надолу по веригата“, които насърчават растежа чрез включване и изключване на гените.
Докато това продължава, друга група протеини, наречени туморни супресори, поддържат пътеката под контрол, така че растежът да не излезе извън контрол. NF1 е такъв протеин.
Насочване на пътя RAS / MAPK
Раковите заболявания, включващи RAS / MAPK пътя, възникват, когато варианти на един или повече от участващите протеини дестабилизират каскадата от молекулярни събития и карат клетките да излязат извън контрол.
Тези варианти, или „онкогенни промени“, отбелязват авторите, „стимулират растежа на широк спектър от ракови заболявания“.
Не е постигнат голям успех в разработването на лекарства, които са насочени или към специфични дефекти в самия път на RAS / MAPK, или в резултатите от него надолу по веригата.
Някои причини за това включват факта, че дефектите са трудни за насочване с лекарства и че раковите заболявания бързо стават резистентни към лекарствата, които действат и скоро намират алтернативен път по пътя.
Известно време се смяташе, че предразположени към рак дефекти в RAS / MAPK се отнасят до един или повече протеини, насърчаващи твърде много растеж.
Д-р Бивона обаче обяснява, че напоследък изследователите са открили, че причината може да е, че предразположените към рак мутации карат някои от протеините в каскадата да станат прекалено чувствителни към сигнали за растеж. Той го оприличава на „увеличаване на силата на звука“ по целия път.
И така, той и колегите му се чудеха дали блокирането на пътя при източника му може да бъде по-добра стратегия за спиране на растежа на рака. Това е доказано по същество от тяхното проучване.
Насочването към SHP2 ‘разединява’ пътя
Работейки с Revolution Medicines - които финансираха частично проучването и разработиха експерименталното лекарство - екипът на UCSF показа, че може да спре растежа на няколко ракови заболявания, като насочи ензим, наречен SHP2.
SHP2 е „скелетна молекула“, която играе ключова роля в началото на пътя RAS / MAK. Той позволява на рецепторния протеин да задейства RAS.
Блокирането на SHP2 ефективно отделя пътя от външни сигнали за растеж.
Изследователите са тествали ефекта на RMC-4550 върху десетки ракови клетъчни линии с различни мутирали протеини, за които се смята, че са чувствителни към външни сигнали за растеж. Те включват BRAF мутации от клас 3, някои KRAS мутации и мутации, които изчерпват туморния супресор NF1.
Те откриха, че белодробните, дебелото черво, панкреаса и меланомните клетки на рак на кожата, които носят тези мутации, реагират на съединението. Той забави растежа на рака в тези клетки и в някои случаи дори уби клетките.
Лекарството спря или сви тумори при мишки
Накрая те тестваха експерименталното лекарство при тумори на човешки рак на белия дроб, отгледани в мишки. Те използваха пет различни модела мишки на недребноклетъчен рак на белия дроб.
Всеки от белодробните ракови заболявания е имал една от мутациите, които екипът е идентифицирал в по-ранните експерименти с клетъчни линии.
Резултатите показаха, че съединението или спира растежа на тумора, или причинява свиване на туморите, като животните изпитват „минимални странични ефекти“.
По-късно тази година има планове за провеждане на опити с хора, за да се тества ефикасността и безопасността на SHP2-инхибитор, наречен RMC-4630.
„Сега за пръв път смятаме, че имаме обща стратегия, която би могла да работи срещу подмножество от RAS / MAPK, задвижвани от рак.“
Д-р Тревър Г. Бивона
