Рак: Новото съединение повишава химиотерапията, предотвратява резистентността към лечение
Възможно е изследователите да са намерили начин да спрат раковите клетки да се защитават от химиотерапия. В ново проучване на мишки, блокирането на пътя за възстановяване на ДНК предотврати раковите клетки да оцелеят или да станат устойчиви на лечение.
Греъм Уокър, професор по биология в Американското общество за борба с рака в Масачузетския технологичен институт (MIT) в Кеймбридж, е един от най-големите автори на новия доклад.
В предишното си изследване проф. Уокър изучава процес на възстановяване на ДНК, на който раковите клетки разчитат, за да избегнат увреждането на химиотерапията. Този процес се нарича транслезионен синтез (TLS).
Както обясняват изследователите, здравите клетки обикновено могат да поправят ДНК чрез точно отстраняване на увреждането на ДНК.
Когато обаче клетките станат ракови, те вече не могат да разчитат на тази нормална система за възстановяване. Вместо това те използват TLS, който е по-малко точен.
По-конкретно, TLS използва специализирани TLS ДНК полимерази. Полимеразите са ензими, които могат да правят копия на ДНК. Нормалните ДНК полимерази копират ДНК точно, но TLS ДНК полимеразите възпроизвеждат повредената ДНК по-малко точно.
Защо химио наркотиците се нуждаят от тласък
Този „несъвършен“ процес на репликация на ДНК по същество води до мутации, които правят раковите клетки устойчиви на бъдещи лечения, увреждащи ДНК.
„Тъй като тези TLS ДНК полимерази наистина са склонни към грешки, те са отговорни за почти цялата мутация, предизвикана от лекарства като цисплатин“, обяснява съ-старшият автор на изследването Майкъл Хеман, доцент по биология в MIT.
Цисплатин е химиотерапевтично лекарство, което лекарите предписват за лечение на различни форми на рак, включително „рак на пикочния мехур, главата и шията, белите дробове, яйчниците и тестисите“.
Той действа, като пречи на възстановяването на ДНК, причинява увреждане на ДНК и в крайна сметка предизвиква смърт на ракови клетки.
Раковите клетки обаче често са устойчиви на цисплатин. Лекарството има и многобройни странични ефекти, като „тежки бъбречни проблеми, алергични реакции, намаляване на [d] имунитета срещу инфекции, стомашно-чревни разстройства, кръвоизлив и загуба на слуха“.
Ето защо в новото проучване учените се стремят да подобрят силата на това лекарство. „Много добре е установено, че с тези фронтови химиотерапии, които използваме, ако не ви излекуват, те влошават“, казва Хеман.
„Опитваме се да подобрим терапията и искаме да направим тумора рецидивиращ към терапия при многократни дози“, добавя той.
Pei Zhou, професор по биохимия в университета Duke в Дърам, Северна Каролина, и Jiyong Hong, професор по химия в университета Duke, също са старши автори на новото изследване, което сега се появява в списанието Клетка.
1 лекарство от 10 000 подобрява цисплатина
Хеман, проф. Уокър и техните колеги започнаха, като се обърнаха към някои предишни изследвания, извършени преди почти десетилетие.
По това време те публикуват две проучвания, които разбиват механизмите в играта в TLS. Те показаха, че за да работи цисплатинът, TLS трябва да бъде нарушен.
По-конкретно, те откриха, че намаляването на експресията на TLS полимераза Rev1 с помощта на РНК интерференция прави лекарството цисплатин много по-ефективно в борбата с лимфома и рака на белия дроб при модели на мишки, предотвратявайки рецидивиращите тумори да станат резистентни на лечение.
В новото проучване те провериха приблизително 10 000 лекарствени съединения с потенциал да нарушат процеса на TLS.
Най-накрая намериха лекарство, което се свързва плътно с Rev1 и го спира да взаимодейства с други полимерази и протеини, необходими за възникването на TLS.
Изследователите тестваха това съединение в комбинация с цисплатин в различни видове човешки ракови клетки и откриха, че комбинацията унищожава много повече ракови клетки, отколкото само химио лекарството.
Също така, раковите клетки, които са оцелели, са по-малко склонни да образуват нови мутации, които ще ги направят устойчиви на лечение.
„Тъй като този нов инхибитор [TLS] е насочен към мутагенната способност на раковите клетки да се противопоставят на терапията“, обяснява съавторът на изследването и докторантът на MIT Нимрат Чатърджи, „той може потенциално да засегне проблема с рецидив на рака, при който раковите заболявания продължават да се развиват мутации и заедно представляват голямо предизвикателство при лечението на рак. "
Съединение „увеличава убиването на ракови клетки“
След това учените тестваха лекарствената комбинация в миши модел на меланом с човешки ракови клетки и видяха, че туморите се свиха много повече, когато учените ги лекуваха с лекарствената комбинация, отколкото само с цисплатин.
„Това съединение увеличи клетъчното убиване с цисплатин и предотврати мутагенезата, което очаквахме да блокира този път.“
Проф. Греъм Уокър
В бъдеще изследователите планират да проучат механизмите, които стоят зад ефектите на тази комбинация. Те имат за цел да започнат да го тестват при хора.
„Това е бъдеща основна цел, да се определи в кой контекст тази комбинирана терапия ще работи особено добре“, казва Хеман.
„Надяваме се, че нашето разбиране за това как работят и кога работят, ще съвпадне с клиничното развитие на тези съединения, така че докато бъдат използвани, ще разберем на кои [хора] трябва да бъдат дадени . "
