Насочването към един ензим може да лекува рак, диабет и затлъстяване
Разкриването на молекулярната акробатика на ключов клетъчен ензим може да доведе до нови лечения за рак и метаболитни заболявания като затлъстяване и диабет.
Клетъчният ензим се нарича PI3KC2A и въпреки че учените знаеха, че той контролира много ключови клетъчни функции, те останаха несигурни в подробните структурни механизми.
Едно нещо, което те знаеха, беше, че ензимът контролира какво се случва в клетъчните мембрани, когато получават външни сигнали.
Те също така знаеха, че той контролира как сигналите влияят върху жизнените процеси в клетката.
Тези процеси регулират, наред с други неща, как клетките растат, делят се и се диференцират.
Сега, нова статия, която се появява в списанието Молекулярна клетка описва за първи път как клетъчният ензим се променя от неактивно състояние в клетката в активно състояние в клетъчната мембрана.
Изследователите от Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) в Берлин, Германия, заедно с колеги от Университета в Женева, Швейцария, разследват PI3KC2A от известно време.
Тяхната нова работа разкрива неизвестни досега факти за изключително важен клетъчен механизъм, наречен „поемане на рецепторите“. Нарушенията на процесите, включващи този механизъм, са замесени в заболявания като рак, диабет и други метаболитни нарушения.
Един от старшите автори на изследването, проф. Фолкер Хаке от FMP, казва, че техните открития „могат да осигурят пряка цел за терапиите“.
Клетъчните мембрани са динамични системи
Клетъчните мембрани правят много повече, отколкото задържат клетъчното съдържание заедно. Ако това беше всичко, което правеха, те щяха да бъдат не повече от инертни кожи; но по-внимателният поглед разкрива, че те са динамични системи, които контролират строго преминаването на химикали в и извън клетката.
Структурата на клетъчната мембрана е описана като „море от липиди“, съдържащо плаващи клъстери протеини, които контролират „селективната пропускливост“ на мембраната.
Липидите, които са молекули, подобни на мазнини, също са активни в процеса на пропускливост. Те функционират като „молекулни превключватели“ за каскади от химични сигнали, които се включват в клетките. Много от тези каскади контролират основни функции като клетъчен растеж, делене и диференциация.
Ензимите като PI3KC2A имат роля в производството на липидите, които действат като молекулни превключватели. Следователно намирането на начини за тяхното насочване може да доведе до лекарства, които могат да се намесят в тези процеси.
Клетъчната диференциация например е от решаващо значение за образуването на нови кръвоносни съдове или ангиогенезата, която е ключова стъпка в растежа на тумора.
Поемане на рецептора
В предишна работа учените вече са открили много за структурната и клетъчната биология на процесите, включващи PI3KC2A, включително ролята му в усвояването на рецепторите.
Те бяха установили например, че лигандите или външните химични сигнали отвън на клетката стимулират ензима чрез свързване с повърхностни протеини, наречени рецептори. Такива лиганди включват инсулин и растежни фактори, които задействат сигнални каскади вътре в клетките.
Веднъж активиран, PI3KC2A дава възможност на процес, наречен ендоцитоза, при който малки торбички или везикули носят „свързаните с лиганда рецептори“ във вътрешността на клетката.
Веднъж попаднали в клетката, свързаните с лиганда рецептори задействат сигналните каскади, които контролират ключови клетъчни функции.
Новото проучване е важно, тъй като разкрива подробните промени, които PI3KC2A претърпява на всяка стъпка от този процес.
Активният ензим ‘разгъва ръцете си’
Проф. Haucke обяснява, че едно от нещата, които са открили, е, че когато клетъчният ензим или киназата е неактивен и почива вътре в клетката, той изглежда „навит, изглеждащ така, сякаш е увил своите„ ръце “около себе си.“
Той и колегите му също установяват, че ензимът се активира само когато два компонента на клетъчната мембрана са едновременно на едно и също място.
„Когато това се случи“, казва той, „киназата разгъва своите„ рамена “и всяка„ рамо “се свързва с един от двата компонента.“
Няколко секунди след това процесът ще започне. Ензимът започва да произвежда много липидни сигнални молекули, които след това предизвикват „поглъщане на активирани сигнални рецептори“ във вътрешността на клетката. На свой ред те пуснаха каскадите, които регулират клетъчния растеж, делене и диференциация.
Сега екипът планира да идентифицира кандидат-молекули, които разработчиците на лекарства да предприемат по-нататък.
„За първи път разполагаме с механизъм, който в крайна сметка може да ни позволи да променим активността на липидната киназа на PI3KC2A.“
Проф. Фолкер Хоке
