Левкемия: Влияят ли гените как хората реагират на терапията?
Острата миелоидна левкемия или рак, който засяга костния мозък, прогресира бързо. Причините му все още не са добре разбрани. Често лечение на този тип левкемия е химиотерапията, но някои хора реагират на нея по-добре от други. Ново проучване обяснява защо е така.
Според скорошно проучване - констатациите от което сега се появяват в списанието JCI Insight - химиотерапевтичният подход при остра миелоидна левкемия (ОМЛ) има степен на отговор 40–70 процента.
Въпреки това, „над половината от пациентите рецидивират в рамките на 3 години.“
Какво кара някои хора да реагират по-добре на лечението и кой е по-малко вероятно да получи рецидив след терапия?
Първият автор на изследването д-р Ирум Хан и колегите му от Университета на Илинойс в Чикаго (UIC) съобщават, че около една трета от хората с диагноза AML имат специфичен вариант на ген, наречен NPM1, и именно тези хора имат по-добър отговор за лечение.
В своето проучване изследователите показват как мутацията NPM1 е от полза за хората с ОМЛ и обсъждат как техните открития могат да доведат до по-добра и по-ефективна терапия за това състояние.
Ключова генетична мутация
Както обясняват изследователите, връзката между мутацията на гена NPM1 и подобрените нива на отговор е забелязана за първи път от изследователя на UIC Андрей Гартел и колеги в предишни проучвания.
NPM1 кодира протеина със същото име, който от своя страна регулира активността и влияе върху позицията на друг протеин, известен като FOXM1. Обикновено NPM1 протеинът поддържа FOXM1 в ядрата на клетките.
В раковите клетки това позволява на FOXM1 да активира определени онкогени или гени, които играят роля в растежа на рака, когато са активни. Хората със силно повишени нива на FOXM1 често виждат по-лоши резултати след лечението.
Въпреки това, при индивиди със специфичната мутация в гена NPM1, FOXM1 се „изтласква“ от клетъчното ядро - където може да повлияе на генната активност - и в цитоплазмата, като по този начин гарантира, че този протеин е „изолиран“ и не може да взаимодейства с онкогени.
Това означава, че хората с мутация на ген NPM1 реагират по-добре на химиотерапията, както и имат по-добри дългосрочни резултати.
Благодарение на тези резултати, изследователите на UIC предположиха, че ако могат да насочат и блокират FOXM1 при хора с ОМЛ, които нямат полезния вариант на гена NPM1, те биха могли да подобрят реакциите на тези индивиди на химиотерапия.
Как един протеин влияе на прогнозата
В новото проучване Khan, Gartel и колеги решиха да разгледат по-отблизо механизмите на протеина NPM1 и FOXM1 в случаите на AML. Първо, те събраха и анализираха проби от клетки на костния мозък от 77 души, диагностицирани с това състояние.
Анализът на изследователите потвърди, че присъствието на FOXM1 в клетъчните ядра е свързано с по-лош отговор на химиотерапията.
„Когато след това разгледахме медицинските досиета на пациентите, видяхме, че тези с FOXM1, присъстващи в ядрото на техните ракови клетки, имат по-лоши резултати от лечението, по-високи нива на химиотерапевтична резистентност и по-ниски нива на оцеляване в сравнение с пациенти без FOXM1, присъстващи в ядрото . "
Д-р Ирум Хан
Те също така тестваха тези резултати в миши модел на левкемия, с гризачи, проектирани да произвеждат повече FOXM1, което би стимулирало развитието на това заболяване.
Когато тези мишки са били лекувани с цитарабин, химиотерапевтично лекарство, което често се използва при AML терапия, изследователите забелязват, че тези животни реагират по-слабо на лечението в сравнение с контролна група гризачи с левкемия, но с нормални нива на FOXM1.
„Нашето откритие предполага, че свръхекспресията на FOXM1 директно индуцира химиорезистентност [резистентност към химиотерапия], което съвпада с това, което видяхме в нашия анализ на нивата на FOXM1 на пациентите и резултатите от тяхното лечение“, казва Хан.
Търсенето на по-добра терапия
И накрая, изследователският екип използва in vitro експерименти върху AML клетки, за да тества ефективността на ново лекарство - иксазомиб, което в момента се използва за лечение на множествен миелом, вид рак на кръвта - при лечение на миелоидна левкемия.
Изследователите видяха, че иксазомиб показва обещание, особено тъй като блокира активността на FOXM1 в клетките.
Също така, когато Khan и колеги лекуваха AML клетките както с иксазомиб, така и с химиотерапевтични лекарства, обикновено използвани за справяне с миелоидна левкемия - като цитарабин и антрациклини - раковите клетки умираха с много по-висока честота, в сравнение с прилагането само на стандартна химиотерапия.
„Иксазомиб“, обяснява Гартел, „предизвика синергизиран химиотерапевтичен отговор, когато се добави към стандартната химиотерапия“, добавяйки: „Ние вярваме, че това се причинява от иксазомиб, инхибиращ активността на FOXM1.“
На свой ред Хан подчертава, че „[т] тук има истинска неудовлетворена нужда от нови начини за заобикаляне на резистентността към химиотерапия, с която често се сблъскват пациенти, които нямат тази полезна мутация“.
Ето защо изследователите се стремят да тестват по-нататък новата си комбинирана лекарствена стратегия с надеждата, че в бъдеще те ще могат да я прилагат при лица с ОМЛ и слаб отговор на редовно лечение.
„Лекарствата, които потискат FOXM1 в комбинация със стандартното лечение, като иксазомиб, трябва да доведат до по-добри резултати“, казва Хан, „но в крайна сметка ще са необходими клинични изпитвания, за да се докаже тази теория.“
