Как можем да направим по-добри лекарства за рак? Кабинетът хвърля светлина
Изследвания, публикувани в Клетъчна химическа биология използва нов метод, за да хвърли светлина върху това как лекарствата се свързват с нова цел за рак.
Убиването на клетки не е трудно. Убиването на раковите клетки, докато здравите клетки остават непокътнати, е друг въпрос.
Продължава търсенето на противоракови лекарства, които специално изключват ензимите, които позволяват на раковите клетки да оцелеят, но не причиняват хаос в здравите тъкани.
Изследователи от университета Упсала и института Каролинска в Стокхолм, и двамата в Швеция - заедно с колегите си от университета в Оксфорд в Обединеното кралство - може би са направили точно това, като са разработили нова техника, която показва как лекарствата инхибират новата таргетна дихидрооротат дехидрогеназа ( DHODH).
Майкъл Ландре, д-р. - асистент в катедрата по микробиология, тумор и клетъчна биология в Института "Каролинска" - каза Медицински новини днес за изследванията на екипа.
„Възможността за селективно убиване на раковите клетки, като същевременно оставя здравата тъкан незасегната, беше открита наскоро от лабораторията на Sonia Lain […] в Института Karolinksa, която идентифицира DHODH инхибиторите в безпристрастен екран […] за широко противораково действие“, каза той.
Но изучаването на кои лекарства ефективно изключват мембранно свързани протеини, като DHODH, е технически много предизвикателно. Екипът трябваше да разработи нова техника за преодоляване на тези трудности.
Химия и компютърна симулация
DHODH е ензим, разположен в мембраните на митохондриите, електроцентралите на клетките. Тук той участва в синтеза на нови градивни елементи за ДНК, генетичния код. Този процес е жизненоважен за клетъчното делене и е доказано, че изключването му ефективно убива клетките на рака на гърдата.
Използването на химическа техника, наречена нативна масова спектрометрия, позволи на изследователския екип да определи кои молекули се свързват с DHODH.
Учените често тестват нови лекарствени съединения върху ензими, след като са изолирани от клетките. Клетъчните мембрани обаче съдържат разнообразен набор от липиди - или мастни молекули - така че проф. Ландре и колегите му са изследвали DHODH в комбинация с липиди от митохондриите.
Констатациите на екипа показват, че потенциалното лекарствено средство за борба с рака инхибира DHODH много по-силно в присъствието на липиди.
„За наша изненада видяхме, че едно лекарство изглежда се свързва по-добре с ензима, когато присъстват липидоподобни молекули“, казва проф. Ландре.
След това, д-р Ерик Марклунд - от катедрата по химия в университета в Упсала - и неговият екип използва симулации на молекулярна динамика, за да покаже как протичат тези взаимодействия между DHODH, липиди и бреквинар.
Лекарството имитира естествен субстрат
Коензимът Q10 активира DHODH. Анализът на Marklund показа как Q10 се свързва с DHODH: липидите са необходими за стабилизиране на взаимодействието между двамата партньори.
„Нашите симулации показват, че ензимът използва няколко липида като котва в мембраната. Когато се свързва с тези липиди, малка част от ензима се сгъва в адаптер, който позволява на ензима да повдигне естествения си субстрат от мембраната “, обяснява Марклунд.
„Изглежда, че лекарството, тъй като се свързва на едно и също място, се възползва от същия механизъм“, добавя той.
В статията той препоръчва допълнително DHODH инхибиторите да бъдат проектирани така, че да се възползват конкретно от това взаимодействие между ензима и липидите.
Коментирайки въздействието на изследването, съавторът проф. Сър Дейвид Лейн от Института "Каролинска" казва: "Проучването помага да се обясни защо някои лекарства се свързват по различен начин с изолирани протеини и протеини, които са вътре в клетките."
„Чрез изучаване на естествените структури и механизми за целите на рака може да стане възможно да се използват най-отличителните им характеристики, за да се проектират нови, по-селективни терапевтични средства.“
Проф. Сър Дейвид Лейн
Как екипът планира да използва това откритие в борбата срещу рака?
„Групата сега има за цел да използва специфичната способност на DHODH да свързва мембраната, за да приспособи по-добре техните инхибитори, за да позволи по-специфично инхибиране на ензима в раковите клетки.“ Проф. Ландре разказа MNT.
