Изследователите откриват нова комбинация от лекарства за борба с рака
Изследователите са открили, че определена комбинация от лекарства може да има по-значителен ефект срещу меланома, вид рак, който обикновено се появява в кожата, от други лекарства.
Според скорошни проучвания един от най-добрите начини за блокиране на меланома е чрез прилагане на инхибитори на протеин киназа, които предотвратяват действието на определени специализирани ензими.
Основният недостатък на лечението на хора с този вид рак с инхибитори на протеин киназа е, че те често придобиват резистентност към лекарствата, което ги прави неефективни.
Изследователи от Масачузетския технологичен институт в Кеймбридж обаче смятат, че може да са намерили начин да засилят ефекта на инхибиторите на протеин киназата и да предотвратят резистентност към тях.
Специалистите предполагат, че комбинирането на инхибитори на протеин киназа с рибонуклеазни лекарства може да подобри лечението на меланома.
Рибонуклеазите могат да „разгадаят“ РНК, молекула, която помага за кодиране и декодиране на гени, както и за регулиране на генната експресия. Те също така поставят "щит" срещу вирусна РНК, която е генетичният материал на някои агресивни вируси.
„Открихме, че това рибонуклеазно лекарство може да бъде сдвоено благоприятно с други химиотерапевтични средства за рак и не само това, сдвояването има логичен смисъл по отношение на основната биохимия“, обяснява проф. Роналд Рейнс, старши автор на новото проучване.
Изследователите докладват своите открития в настоящия брой на Молекулярна терапия за рак списание.
Представяне на ново лекарство
Проф. Рейнс и изследователите, работещи в неговата лаборатория, изучават рибонуклеази от около 20 години с цел да произведат ново лекарство против рак.
В същото време изследователският екип също изучава „инхибитора на рибонуклеазата“, който е протеинът, който блокира рибонуклеазите. Тези протеини влияят негативно на клетките, ако тяхната активност не е ограничена.
Инхибиторът на рибонуклеазата, свързан с рибонуклеазата, е имал полуживот (измерване на това колко дълго дадено вещество може да поддържа своята активност) от поне 3 месеца, обяснява проф. Рейнс.
"Това означава, че ако рибонуклеазата нахлуе в клетките, има невероятна защитна система", добавя той.
За да създадат рибонуклеазно противораково лекарство, което те могат да тестват в опити, изследователите променят рибонуклеазата, така че нейните инхибитори да се свързват по-малко плътно с нея, давайки на полуживота на свързаните молекули само няколко секунди.
Екипът обяснява, че в клинично изпитване фаза I лекарството рибонуклеаза успешно е стабилизирало рака при приблизително 20 процента от участниците.
„Случайно пресичане на 2 стратегии“
В настоящото проучване изследователите решиха да разработят инхибитора на рибонуклеазата в човешки клетки, а не в Ешерихия коли (Е. coli), което беше техният подход до този момент.
Изследователите установяват, че тази версия може да установи връзки, които са 100 пъти по-силни от произведените инхибитори Е. coli, въпреки че протеините бяха структурно идентични.
Когато разгледаха защо инхибиторите на рибонуклеазата, произведени в човешките клетки, установяват толкова плътни връзки, изследователите установяват, че имат допълнителни фосфатни групи, които се свързват чрез процес, известен като „фосфорилиране“, и който изглежда им дава допълнителна сила.
Нещо повече, фосфорилирането се е случило благодарение на действието на протеинкинази, които формират част от сигналния път, наречен „ERK“, който също е свръхактивен в много ракови клетки.
Два инхибитора на протеин киназа, използвани при лечението на меланом - траметиниб и дабрафениб - могат да блокират този път. Тези наблюдения позволиха на изследователите да открият връзката между рибонуклеазите и протеинкиназите, което предполага нова, двойна линия на атака срещу рака.
„Това беше случайно пресичане на две различни стратегии, защото разсъждавахме, че ако можем да използваме тези лекарства за възпиране на фосфорилирането на инхибитора на рибонуклеазата, тогава можем да направим рибонуклеазите по-мощни при убиването на раковите клетки.“
Проф. Роналд Рейнс
Обещаващ нов подход
При тестване на тази хипотеза в човешки меланомни клетки изследователите установяват, че те са на прав път. Комбинацията от киназни инхибитори и рибонуклеаза е по-ефективна срещу раковите клетки и изследователите ги прилагат при по-ниски концентрации.
Инхибиторът на киназата спира фосфорилирането на рибонуклеазата, като улеснява нейната активност срещу РНК и го прави по-малко потенциално вреден за здравето на клетките.
В крайна сметка изследователите се стремят да изпробват този подход при хора с рак, надявайки се, че новата лекарствена комбинация ще предотврати раковите тумори да станат устойчиви на лечение. Първата стъпка обаче ще бъде да се тества комбинацията в модел на мишка.
Екипът също така е генетично проектирал група мишки, които не произвеждат рибонуклеази. Те се стремят да използват мишките, за да получат по-добро разбиране за това как рибонуклеазите работят естествено.
„Надяваме се, че можем да проучим взаимоотношенията с някои от многото фармацевтични компании, които разработват инхибитори на ERK пътя, да обединим и използваме нашето рибонуклеазно лекарство съвместно с инхибиторите на киназата“, казва проф. Рейнс.
