Експерименталното лекарство е насочено към основната слабост на рака на простатата
Значителен брой мъже в САЩ и по света са изправени пред диагноза рак на простатата, а в някои случаи повтарящите се тумори са толкова устойчиви, че не реагират на лечение. Ново изследване може да е открило защо и потенциално как да унищожи тези упорити тумори.
Националният институт по рака (NCI) изчислява, че през 2018 г. 164 690 души ще бъдат диагностицирани с рак на простатата.
Те предполагат, че повече от 11 процента от мъжете ще получат тази диагноза в даден момент от живота си.
Лечението на рак на простатата може да включва лъчева терапия, хормонална терапия и химиотерапия.
Но за съжаление в много случаи туморите, които се повтарят след първоначалното лечение, стават до голяма степен нереагиращи на терапията.
В знаменателно проучване учени от Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF) не само са посочили факторите, които правят някои ракови заболявания на простатата толкова устойчиви, но също така са идентифицирали експериментално лекарство, което може да неутрализира тези защитни сили и да елиминира туморите.
„Научихме, казва старшият автор на изследването Давиде Руджеро, че раковите клетки стават„ пристрастени “към синтеза на протеини, за да подхранват нуждата си от високоскоростен растеж, но тази зависимост също е отговорност: твърде много синтез на протеини може да стане токсичен. ”
"Открихме молекулярните ограничения, които позволяват на раковите клетки да държат зависимостта си под контрол и показахме, че ако премахнем тези ограничения, те бързо изгарят под натиска на собствената си алчност за протеини."
Констатациите на изследователите са публикувани в списанието Наука Транслационна медицина.
Агресивните форми контролират синтеза на протеин
Предишни изследвания, ръководени от Ruggero и други изследователи, разкриха, че много видове рак са „закачени“ за протеини - те съдържат генетични мутации, които насърчават висока степен на протеинов синтез. Този излишък, обяснява ученият, всъщност може да даде ход на процеса на клетъчна смърт.
Това е част от клетъчната реакция на стрес, която обхваща всички промени, настъпили в клетката в резултат на излагане на стресори в непосредствената й среда.
Изглежда обаче, че същото не е вярно в случая на еластични ракови клетки на простатата. Те, обясняват Руджеро и екип, често съдържат не една, а няколко генетични мутации, които водят до повишено производство на протеини.
И все пак, противно на всички очаквания, това не предизвиква клетъчна смърт при тумори на рак на простатата. И така учените попитаха: как тези видове рак защитават собствената им цялост и как можем да нарушим този защитен механизъм?
За да отговорят на този въпрос, изследователите са работили с мишки, които са били генетично конструирани да развият рак на простатата - по-специално тумори, представляващи двойка генетични мутации, открити при почти половината от всички индивиди с резистентен на лечение рак на простатата.
Тези мутации насърчават свръхекспресията на MYC онкогена (който насърчава растежа на рака) и инхибират експресията на гена PTEN (който е свързан с туморна супресия).
Но за изненада на екипа, ракът на простатата, представящ тези мутации, също има по-ниски нива на протеинов синтез - за разлика от по-малко агресивните видове рак, който представи само една мутация.
„Прекарах 6 месеца, опитвайки се да разбера дали това всъщност се случва, защото изобщо не е това, което очаквахме“, признава съавторът на изследването Кристал Кон.
Експерименталното лекарство за мозъка се оказва ефективно
Това, което Conn в крайна сметка разбра, беше, че двойките мутации, които контролират експресията на MYC и PTEN, когато са събрани, също активират нещо, наречено „разгънат протеинов отговор“ на клетъчно ниво.
Този отговор позволява на раковите клетки да станат устойчиви на клетъчен стрес чрез понижаване на нивата на протеинов синтез. Прави това, превръщайки протеин, наречен eIF2a, който помага да се улесни производството на протеин, в различен вид протеин, наречен P-eIF2a. Това има обратен ефект: да регулира синтеза надолу.
Допълнителни анализи, проведени върху тумори на рак на простатата при хора, разкриха, че високите нива на P-eIF2a са силен предиктор за отрицателни здравни резултати при пациенти с устойчиви форми на рак.
И така, изследователите решиха да продължат да тестват дали блокирането на производството на P-eIF2a ще промени реакцията на раковите клетки към клетъчния стрес и ще ги направи уязвими към клетъчна смърт.
Те си сътрудничиха с Питър Уолтър, също от UCSF, чийто екип от изследователи установи, че молекула, посочена като интегриран инхибитор на реакцията на стрес (ISRIB), може да обърне ефектите на P-eIF2a.
Преди това ISRIB не се считаше за полезен инструмент при лечението на рак. Вместо това Уолтър и неговата лаборатория го използват като лекарство, което може да обърне въздействието на тежко мозъчно увреждане при гризачи.
Механизмът, по който прави това обаче, вероятно е чрез регулиране на синтеза на протеин в засегнатите неврони.
‘Красива научна работа’
В новото проучване Кон и нейният екип прилагат ISRIB на мишки с рак на простатата. Те също го тестваха върху клетъчни линии на рак на простатата при хора in vitro.
Резултатите бяха обещаващи; молекулата възстановява висока степен на протеинов синтез при агресивен рак с комбинирани генетични мутации, като по този начин ги излага на устойчив клетъчен стрес и предизвиква апоптоза или клетъчна смърт.
Също така изследователите видяха, че ISRIB не засяга здрави клетки, заобикалящи раковата тъкан.
След това екипът проведе някои експерименти с мишки, които получиха трансплантации на човешка тъкан от рак на простатата - процес, известен като „ксенографти, получени от пациент“.
Те откриха, че животните, които са получили проби от агресивни тумори - с мутации MYC / PTEN - реагират много добре на ISRIB и техните тумори се свиват драстично.
Мишки, които са получили по-малко агресивни туморни присадки на рак на простатата, са имали само временно забавяне на растежа на тумора.
„Заедно тези експерименти показват, че блокирането на P-eIF2a сигнализирането с ISRIB едновременно забавя прогресията на тумора, а също така убива клетките, които вече са напреднали или метастазират, за да станат по-агресивни“, обяснява Кон.
А съавторът Питър Карол добавя: „Това е красива научна работа, която може да доведе до спешно необходими нови стратегии за лечение на мъже с много напреднал рак на простатата.“
