Може ли съществуващо лекарство да спре болестта на Паркинсон?
Изследователите са открили механизъм, чрез който токсичните протеинови клъстери се развиват в мозъка при болестта на Паркинсон. Може да се лекува с лекарства, одобрени за друго заболяване.
В статия, публикувана в списанието Неврон, учените описват как са открили, че увеличаването на мастна субстанция или липид, наречена глюкозилцерамид, води до натрупване на токсични клъстери от алфа-синуклеинов протеин в мозъчните клетки, произвеждащи допамин.
Екипът също така разкри, че лечението с вече одобрен инхибитор на глюкозилцерамид синтазата - лекарство, което намалява производството на липиди - намалява токсичните протеинови клъстери, които са отличителен белег на болестта на Паркинсон.
„Някои компании - казва старши автор на изследването Джоузеф Мацули, асистент по неврология в Медицинския факултет на Файнбергския университет в Северозападния университет в Чикаго, Илинойс - използват синтазни инхибитори за намаляване на синтеза на липидите и ние използвахме подобно съединение на получени от пациента неврони в нашето проучване. "
„Успяхме да покажем, че намалява токсичната агрегация на алфа-синуклеин директно в невроните, получени от пациенти с Паркинсон“, добавя той.
Паркинсон възниква от допаминова клетъчна смърт
Болестта на Паркинсон е прогресивно състояние, което възниква от смъртта на клетките в мозъчната област, известна като substantia nigra. Клетките произвеждат химически пратеник, наречен допамин, който е важен за регулиране на движението.
Основните симптоми на болестта на Паркинсон са треперене, забавяне на движението и скованост, както и намален баланс и координация. Други симптоми включват емоционални промени, нарушение на съня, депресия, затруднено говорене, проблеми с преглъщането и дъвченето и запек.
Най-често стачките на Паркинсон стават след 60-годишна възраст, въпреки че малък брой случаи се диагностицират при тези под 50-годишна възраст. С влошаване на симптомите става все по-трудно да се справите с ежедневните задачи и да водите независим живот.
Над 10 милиона души живеят с Паркинсон по целия свят, включително около 1 милион в Съединените щати - където всяка година се диагностицират приблизително 60 000 случая - само.
Въпреки че все още няма лечение за болестта на Паркинсон, има лекарства и други лечения, които предлагат облекчаване на симптомите за много пациенти.
GBA1 мутации и болестта на Паркинсон
В изследването проф. Mazzulli и екипът обясняват, че силен рисков фактор за развитието на токсични алфа-синуклеинови клъстери при Паркинсон са мутациите в гена на глюкоцереброзидазата (GBA1).
Генът произвежда протеин, който е важен за правилното функциониране на лизозомите, които са отделения в клетките, които се разграждат и изчистват глюкозилцерамид и други липиди.
Тези с едно мутирало копие на GBA1 имат по-високи от нормалните нива на глюкозилцерамид и имат по-голям риск от развитие на болестта на Паркинсон.
Наличието на две мутирали копия на гена - по едно от всеки родител - може да доведе до болест на Гоше, което е рядко заболяване, при което лизозомите отказват и мастните съединения се натрупват в тялото.
Въпреки това, въпреки че е известно, че мутациите на GBA1 са свързани - може би чрез нарушаване на клирънса на глюкозилцерамид - с развитието на токсични клъстери на алфа-синуклеин, това, което не е било ясно до новото проучване, е механизмът, който стои зад него.
Мутирал GBA1 може да не е необходим
За да разследват, учените тестваха ефектите на лекарството, което повишава нивата на глюкозилцерамид в произвеждащите допамин неврони, отгледани от стволови клетки, получени от пациента. Клетките не са имали мутирали форми на гена GBA1.
Те откриха, че дори без мутиралия ген, в невроните има значително натрупване на токсични алфа-синуклеинови клъстери.
Проф. Мацули предполага, че това показва, че превръщането на нормалния алфа-синуклеин в неговата токсична форма не зависи непременно от „присъствието на мутиралия GBA1 протеин, а по-важното от намалената активност и натрупването на глюкозилцерамид“.
Сложни алфа-синуклеин и токсични клъстери
При по-внимателно проучване на превръщането на алфа-синуклеин от неговата нормална в токсична форма, екипът откри, че не просто простата форма на алфа-синуклеин - както се смяташе по-рано - се превърна в токсичен клъстер.
Вместо това, глюкозилцерамидът директно превръща сложната форма на алфа-синуклеин в токсични клъстери. „Бяхме изненадани да установим, че токсичната агрегация е възникнала чрез директно преобразуване на големия алфа-синуклеинов комплекс“, обяснява проф. Мацули.
„Мислехме - продължава той, - [че] комплексът трябва първо да се разглоби, преди да образува токсични агрегати, но това не е това, което показват нашите данни.“
Той казва, че лекарствата, създадени за лечение на болестта на Гоше, може да са един от начините да се насочи този механизъм.
Тези открития предлагат и начин за измерване на ефективността на лекарствата в опитите. Въпреки че целта на лечението на Паркинсон е да се намалят клъстерите на алфа-синуклеин, измерването на нивата на токсичния протеин при живите пациенти не е лесно.
„Много по-лесно е да се измерват ефектите на терапевтичните средства, които променят глюкозилцерамида при пациентите, тъй като липидът може да бъде директно измерван от лесно достъпни течности, като кръв или церебрална гръбначно-мозъчна течност.“
Проф. Джоузеф Мацули
